介紹

BARICITINIB中間體的中文全稱為2-（1-（乙基磺?；?3-（4-（7-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-1H-吡唑-1-基）氮雜環(huán)丁烷-3-基）乙腈，它的化學(xué)式為C22H31N7O3SSi。

圖一 BARICITINIB中間體

合成

將4-氯-7-[（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基]-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶（50g，0.176mol）和2-[1-乙基-3-[4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷二酮-2-基）1H-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙腈（67g，0.176mmol）的混合物加入2L茄形燒瓶中，然后加入正丁醇（500mL）碳酸鉀（50 g，0.352mol）、（三苯基膦）鈀（0）（Pd（PPh3）4,10g）和水（100mL）。2小時，向反應(yīng)溶液中加入500毫升乙酸乙酯和500毫升水，分離有機層，然后用200毫升飽和氯化鈉溶液洗滌一次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到BARICITINIB中間體78克，外觀為淡黃色固體，收率95%[1]。

圖二 BARICITINIB中間體的合成

在室溫下，將乙腈（10mL）加入到4-（1H-吡唑-4-基）-7-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（9a）（214mg）和2-[1-（乙基磺?；?3-氮雜環(huán)丁烷亞基]乙腈（126mg）的混合物中，以獲得反應(yīng)溶液。然后加入DBU（120mg），將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物濃縮，并在制備型硅膠板上純化，得到BARICITINIB中間體（327mg，固體），產(chǎn)率：77%。MS m/z:502[m+1]+[2]。

圖三 BARICITINIB中間體的合成2

在室溫下，在30分鐘內(nèi)向由先前反應(yīng)獲得的2-（1-（乙基磺酰基）氮雜環(huán)丁烷-3-亞基）乙腈（4）和2-（3-氯-1-（乙基磺酰）氮雜環(huán)丁-3-基）乙腈溫度。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。當(dāng)認(rèn)為反應(yīng)完成時，在減壓下除去溶劑。在40°C下將所得固體溶解在6 L乙酸乙酯和2 L乙腈中，用鹽水（3 L）和水（1 L）的混合物洗滌溶液。水層用乙酸乙酯（3×1.6L）萃取。合并的有機層用鹽水（1.6L）洗滌，減壓除去溶劑。向殘余物中加入甲苯（2L），并在減壓下重復(fù)共沸蒸餾。殘余物用MTBE（1.5L，甲基叔丁基醚）研磨，過濾收集固體。在50°C下，將棕色固體完全溶解在乙酸乙酯（3 L）中，然后用木炭（30 g）和硅膠（30克）處理溶液。將所得混合物在45°C下攪拌1小時，然后通過硅藻土進行熱過濾。減壓除去溶劑，殘余物用MTBE（3 L）研磨。通過過濾收集固體，并用MTBE（1L）洗滌。然后將固體在70°C下完全溶解在異丙醇（8.8 L）中，攪拌過夜，將所得溶液逐漸冷卻至室溫。通過過濾收集固體，用異丙醇（1.3 L）和庚烷（2×490 mL）洗滌，并在烘箱中干燥過夜，得到灰白色固體BARICITINIB中間體（6327 g，384.3 g理論值，85%收率）[3]。

圖四 BARICITINIB中間體的合成3

參考文獻

[1]Current Patent Assignee: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP - CN106554363, 2017, A.Location in patent: Paragraph 0129; 0130; 0131.

[2]Current Patent Assignee: SICHUAN KELUN BIOTECH BIOPHARMACEUTICAL - EP3360878, 2018, A1.Location in patent: Paragraph 0125; 0126.

[3]Current Patent Assignee: INCYTE HOLDINGS - US2009/233903, 2009, A1.Location in patent: Page/Page column 58-60.