概述

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺 (2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸鹽又名(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺 L-酒石酸鹽，是(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺與(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸1:1成鹽得到的物質(zhì)，化學(xué)式為C₁₃H₁₅F₂NO₆，分子量為319.258。常溫常壓下，(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺 (2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸鹽穩(wěn)定性較高，性狀為白色固體。

合成研究

要研究(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺 (2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸鹽的合成，可以其兩部分單體(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺、(2R,3R)-2,3-丁二酸酯為突破口。

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備

以1,2-二氟苯為原料經(jīng)傅克反應(yīng)在苯環(huán)上引入氯乙酰基；用硼氫化合物還原后，進(jìn)行死循環(huán)反應(yīng)，得到消旋體3,4-二氟苯基環(huán)氧乙烷；消旋體3,4-二氟苯基環(huán)氧乙烷在催化劑的作用下，與水發(fā)生水解反應(yīng)形成(s)-3,4-二氟苯基環(huán)氧乙烷；(s)-3,4-二氟苯基環(huán)氧乙烷與磷酰基乙酸三乙酯反應(yīng)，再進(jìn)行氨解及霍夫曼降解反應(yīng)，可得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺。此方法可避免手性氧化還原時(shí)使用昂貴試劑，用動(dòng)力學(xué)拆分得到(s)-3,4-二氟苯基環(huán)氧乙烷，其原料成本低，且催化劑可反復(fù)使用，拆分產(chǎn)生的R-構(gòu)型副產(chǎn)物構(gòu)型轉(zhuǎn)化后可得(s)-3,4-二氟苯基環(huán)氧乙烷，可進(jìn)一步降低中間體成本[1]。

(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸的合成

在反應(yīng)容器中加入1,4-二溴-2,3-二甲氧基丁二醛，庚烷溶液，控制攪拌速度170-190rpm，升高溶液溫度至40-46℃，加入水溶液，二甲基亞砜，在20-40min內(nèi)分批次加入癸二酸二辛酯溶液，繼續(xù)反應(yīng)50-80min。升高溫度至55-62℃，加入溴化鉀溶液，乙酸鋅粉末，繼續(xù)反應(yīng)2-3h，降低溫度至10-16℃，靜置30-50min，加入硝酸鈉溶液，溶液分層，分離出油層，用3-己醇溶液洗滌30-50min，在環(huán)戊酸溶液中重結(jié)晶，脫水劑脫水，得成品(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸[2]。

上述過(guò)程制備得到兩物質(zhì)經(jīng)1:1成鹽化合即可得到目標(biāo)物質(zhì)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺 (2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸鹽。

應(yīng)用

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺 (2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸鹽的上游化合物(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺是合成血小板聚集抑制劑替卡格雷的重要中間體。具體合成包括如下步驟：用5-氨基-1,4-二取代基-1,2,3-三氮唑(II)和含硫環(huán)化劑(III)發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到9-取代-2-硫代-6-氧代-8-氮雜嘌呤(IV)，中間體(IV)與鹵代丙烷(V)發(fā)生取代反應(yīng)生成9-取代-2-丙巰基-6-氧代-8-氮雜嘌呤(VI)，中間體(VI)經(jīng)氯化并與(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺(VII)發(fā)生胺化反應(yīng)生成9-取代-6-氨基取代物-2-丙巰基-8-氮雜嘌呤(VIII)，中間體(VIII)脫去叉丙酮基即可得到替卡格雷(I)。該制備方法工藝簡(jiǎn)潔，化學(xué)及手性純度高，為替卡格雷的工業(yè)化提供了一條新的制備途徑[3]。

參考文獻(xiàn)

[1]呂學(xué)烱.制備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的方法:CN201510895298.1[P].CN105712889A.

[2]嚴(yán)義達(dá).2,3-二羥基丁二酸藥物中間體合成方法:CN201710835773.5[P].CN108285413A.

[3]許學(xué)農(nóng).一種替卡格雷的制備方法:CN 201310261142[P].