背景[1-3]
蛋白磷酸酯酶-1B抗體是可以特異性結(jié)合蛋白磷酸酯酶-1B的一類多克隆抗體，主要用于檢測蛋白磷酸酯酶-1B的Western Blot、IHC-P、IF、ELISA、Co-IP等多種免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)。
蛋白磷酸酯酶-1(抗原)英文名稱為PP1，是化學(xué)式C16H21N5為，分子量為283.37144的化學(xué)物質(zhì)。
PP1是一種納摩爾級(jí)的Lck和FynT抑制劑，作用于T細(xì)胞，抑制anti-CD3誘導(dǎo)的蛋白-酪氨酸激酶活性，IC50為0.5μM，作用于Lck和FynT選擇性比ZAP-70高，且與非T細(xì)胞依賴性的12-豆蔻酸-13-乙酸佛波醇/IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖相比，PP1優(yōu)先抑制T細(xì)胞受體依賴性的anti-CD3誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖(IC50為0.5μM)。
PP1(1μM)選擇性抑制IL-2基因的誘導(dǎo)，但不抑制粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子或IL-2受體基因。PP1也抑制Src(IC50為170 nM)和Hck(IC50,20 nM)。PP1抑制A-431表皮生長因子受體自磷酸化(IC50為0.25μM)效果低50-100倍。
PP1也抑制Kit和Bcr-Abl酪氨酸激酶，IC50分別為∼75 nM和1μM。PP1完全廢除響應(yīng)SCF的M07e細(xì)胞增殖，IC50為0.5–1μM。PP1(1μM)作用于完整細(xì)胞，抑制SCF誘導(dǎo)的c-Kit自磷酸化，且抑制MAPK和Akt的活化。
PP1抑制肥大細(xì)胞疾病中發(fā)現(xiàn)的c-Kit組成性突變激活形式(D814V和D814Y)的活性，作用于表達(dá)突變型c-Kit的大鼠嗜堿性的白血病細(xì)胞系RBL-2H3，并觸發(fā)細(xì)胞凋亡。PP1作用于表達(dá)Bcr-Abl的FDCP1細(xì)胞，降低轉(zhuǎn)錄因子5和MAPK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活，且促發(fā)凋亡。
應(yīng)用[4][5]
用于新型蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究
蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTPIB)是胰島素和瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子。小鼠PTP1B基因敲除及反義核苷酸治療實(shí)驗(yàn)表明PTP1B是治療糖尿病和肥胖癥的潛在靶標(biāo)。因此,小分子PTP1B抑制劑可能成為治療Ⅱ型糖尿病以及肥胖癥的新途徑。
近年來,運(yùn)用基于PTP1B酶三維結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)方法,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量的高效、高選擇性的小分子抑制劑,很多化合物對PTP1B的抑制活性已經(jīng)達(dá)到了納摩爾級(jí)。然而,令人遺憾的是,這些化合物本身具有較高的負(fù)電荷,在生物體內(nèi)主要以負(fù)離子的形式存在,不利于透過細(xì)胞膜,導(dǎo)致生物利用度差；有些抑制劑對不同的PTPase的選擇性不好,不利于有效作用于特定的PTPase靶點(diǎn)。
這些因素限制了它們被開發(fā)成為有治療價(jià)值的藥物。尋求有效性、特異性和藥學(xué)性質(zhì)之間的平衡,是研究和開發(fā)小分子PTP1B抑制劑作為口服抗糖尿病藥物所面臨的巨大挑戰(zhàn)。
設(shè)計(jì)、合成并篩選出高效且細(xì)胞膜通透性好的特異性PTP1B抑制劑。主要研究成果如下：(利用基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的方法,以底物酪氨酸磷酸酯為模板：以萘環(huán)替代苯環(huán)；以羧酸替代底物的磷酸酯部分,模擬其與酶的催化位點(diǎn)結(jié)合；
同時(shí),引入疏水性基團(tuán),使其與催化位點(diǎn)周邊的區(qū)域通過疏水性作用結(jié)合,設(shè)計(jì)合成出了三個(gè)系列萘丙氨酸衍生物及類似物?；钚匝芯勘砻?這些化合物是一類高效的、競爭性的PTP1B抑制劑,可以與底物共同競爭酶的結(jié)合位點(diǎn)；
對于其他PTPase具有較好的選擇性,比較PTP1B和TCPTP,77a、79h和810分別表現(xiàn)出3倍、6倍和7倍的選擇性。同時(shí),這些化合物對CDC25B具有較明顯的抑制作用。
參考文獻(xiàn)
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