背景及概述[1][2]
(R)-2-(氨乙基)-4-氯苯酚是一種手性有機(jī)中間體，可由2-羥基-5-氯苯乙酮還原胺化后手性拆分制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道(R)-2-(氨乙基)-4-氯苯酚用于制備手性氧化膦化合物。
應(yīng)用舉例[2]
(R)-2-(氨乙基)-4-氯苯酚可用于制備一種手性氧化膦化合物。手性氧化膦已被證明在過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)過(guò)程種具有出色的對(duì)映異構(gòu)體選擇性的能力。如下圖所示，(R)-2-(氨乙基)-4-氯苯酚可通過(guò)三步反應(yīng)制備(Rp)-12。(Rp)-12可用于制備各種手性Buchwald配體。
具體制備方法如下：
在環(huán)境溫度下向(R)-2-(氨乙基)-4-氯苯酚（200g，1.16mol）在乙酸乙酯（1600mL）中的溶液中添加1，1'-羰基二咪唑（CDI）（200g，1.23mol，1.1當(dāng)量），并將混合物攪拌3-4小時(shí)完成反應(yīng)。過(guò)濾漿液以得到批產(chǎn)品。向?yàn)V液中加入HCl（1.0L，1.25M），攪拌15分鐘，除去水層。然后將有機(jī)相用鹽水（200mL）洗滌，并濃縮至約200mL。加入己烷，攪拌，將淤漿得到所需產(chǎn)物。合并產(chǎn)物并真空干燥，得到B（223g）產(chǎn)率為97％。
將NaH（30.5g，60％，0.76摩爾，1.5當(dāng)量）在THF（150 mL）中的漿液冷卻至0℃。然后在1.5-2小時(shí)內(nèi)加入B（100g，0.51摩爾）和TsCl（100g，0.53摩爾，1.04當(dāng)量）在THF（900mL）中的混合物，同時(shí)將溫度保持在＜10℃。加入后，將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后加熱至環(huán)境溫度，并攪拌1-2小時(shí)以完成反應(yīng)。加入飽和氯化銨水溶液（150mL），然后加入水（100mL）和乙酸乙酯（500mL），并攪拌。除去水相，有機(jī)相用鹽水（100mL）洗滌。用乙酸乙酯（100mL）萃取水相。合并有機(jī)相并濃縮以除去有機(jī)溶劑。加入LiOH（400mL，3M），并將混合物在約60℃加熱3-4小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，并緩慢加入濃HCl至pH約4，并用乙酸乙酯（300mL）萃取兩次。濃縮合并的有機(jī)相，并將殘余物從甲苯/庚烷（1：3，v/v）中重結(jié)晶，以94％的收率得到11（155g）。
將11（100.0 g，307.7 mmol）在無(wú)水二氯甲烷（1200 mL）中的溶液冷卻至-10℃，加入PhP(O)Cl2（57.6 mL，369.2 mmol，90 wt％，1.2當(dāng)量），隨后在30分鐘內(nèi)加入1-甲基咪唑（61.0 mL，769.2mmol，2.5當(dāng)量），同時(shí)在氬氣下保持內(nèi)部溫度<-5℃。將反應(yīng)混合物在-10℃至-5℃下攪拌30-60分鐘以完成反應(yīng)。加入水（500mL）以淬滅反應(yīng)。有機(jī)相先后用400 mL 1N HCl和100 mL水洗滌，然后200mL飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機(jī)部分通過(guò)硅藻土過(guò)濾，然后濃縮。使用EtOAc：己烷（500mL：1200mL）將殘余物重結(jié)晶，以85％的產(chǎn)率和> 99.5：0.5dr的選擇性得到白色固體狀的（RP）-12（117.0g）。
主要參考資料
[1]DesignandSynthesisofChiralOxathiozinoneScaffolds:EfficientSynthesisofHinderedEnantiopureSulfinamidesandSulfinylKetimines[J].AngewandteChemie,2013,125(26):6713-6717.
[2]EfficientAsymmetricSynthesisofP-ChiralPhosphineOxidesviaProperlyDesignedandActivatedBenzoxazaphosphinine-2-oxideAgents[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety,2013,135(7):2474-2477.