475110-96-4
中文名稱
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4,6-二嗎啉基-1,3,5-三嗪
英文名稱
ZSTK474
CAS
475110-96-4
分子式
C19H21F2N7O2
分子量
417.41
MOL 文件
475110-96-4.mol
更新日期
2024/12/16 21:43:22
475110-96-4 結構式
基本信息
中文別名
化合物ZSTK474PI3KΔ抑制劑(ZSTK474)
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4,6-二嗎啉基-1,3,5-三嗪
英文別名
CS-438ZSTK 474
ZSTK474 BASE
ZSTK474/ZSTK-474
ZSTK474 USP/EP/BP
2-(2-Difluoromethylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazine
2-(DifluoroMethyl)-1-[4,6-di(4-Morpholinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H-benziMidaz
2-(difluoromethyl)-1-(4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole
ZSTK 474 2-(2-Difluoromethylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazine
2-(DifluoroMethyl)-1-[4,6-di(4-Morpholinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H-benziMidazole
所屬類別
生物化工：PI3K 抑制劑物理化學性質
熔點217-219 °C(Solv: ethanol (64-17-5))
沸點640.3±65.0 °C(Predicted)
密度1.57
儲存條件-20°C
溶解度可溶于 DMSO（高達 20 mg/ml）或乙醇（加熱時高達 2.5 mg/ml）。
酸度系數(pKa)5.21±0.10(Predicted)
形態(tài)白色粉末
顏色白色或灰白色
穩(wěn)定性從購買之日起 2 年內保持穩(wěn)定。 DMSO 或乙醇溶液可在 -20℃ 下保存長達 3 個月。
常見問題列表
生物活性
ZSTK474抑制I型PI3K亞型，在無細胞試驗中IC50為37 nM，對PI3Kδ作用最顯著。Phase 1/2。靶點
| Target | Value |
|
PI3Kδ
(Cell-free assay) | 4.6 nM |
|
PI3Kα
(Cell-free assay) | 16 nM |
|
PI3K
(Cell-free assay) | 37 nM |
|
PI3Kβ
(Cell-free assay) | 44 nM |
|
PI3Kγ
(Cell-free assay) | 49 nM |
體外研究
ZSTK474在1 μM濃度下有效將PI3K活性降低為對照組水平的4.7%，而LY2194002僅將其活性降低為對照組的44.6%。ZSTK474抑制重組p110β，-γ，和 -δ活性，IC50 分別為17 nM，53 nM，和6 nM。ZSTK474對一組39個人類癌細胞系表現出有效的抗增殖活性，平均GI50為0.32 μM，比平均GI50 分別為7.4 μM和10 μM的LY294002與wortmannin更有效。1 μM ZSTK474治療阻斷小鼠胚胎成纖維細胞(MEFs)中血小板源生長因子誘導的胞膜邊緣波動和PIP3產生。10 μM ZSTK474誘導OVCAR3細胞凋亡，并誘導細胞周期完全的G1期阻滯，但是不引起A549細胞凋亡。0.5 μM ZSTK474治療顯著減少磷酸化的Akt 和GSK-3β水平，以及細胞周期蛋白D1蛋白質的表達。ZSTK474也會劑量依賴性抑制其他參與細胞增殖調節(jié)的下游信號組分，包括FKHRL1，FKHR，TSC-2，mTOR，和p70S6K的磷酸化。 ZSTK474在0.1 μM下不抑制mTOR，甚至在100 μM濃度下，ZSTK474僅抑制少于40%的mTOR活性。 ZSTK474阻斷人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)中VEGF誘導的細胞遷移和管腔形成，并且抑制RXF-631L細胞中HIF-1α表達與VEGF分泌，表現出有效的體外抗血管生成活性。 ZSTK474治療抑制伴刀豆球蛋白A激活的T細胞中IFNγ 和IL-17的產生，并通過成纖維細胞樣滑膜細胞(FLS)抑制增殖和PGE(2)產生。
體內研究
ZSTK474口服給藥，劑量依賴性抑制皮下植入的小鼠B16F10黑色素瘤的生長，在第14天，100，200，或400 mg/kg的劑量分別產生28.5%，7.1%，或4.9%的腫瘤消退，效果優(yōu)于其他四種主要的抗癌藥irinotecan，cisplatin，doxorubicin，和5-fluorouracil，其使腫瘤消退的各自最大耐受劑量分別為96%，35.7%，24%，或 68.3%。400 mg/kg ZSTK474治療完全抑制小鼠體內A549，PC-3，和WiDr的生長，并誘導A549移植瘤的消退。 ZSTK474顯著抑制RXF-631L異種移植模型中的腫瘤生長，與 ZSTK474處理的小鼠體內微脈管數量顯著減少相一致。在大鼠體內，ZSTK474口服給藥改善佐劑性關節(jié)炎的發(fā)展。