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42399-41-7

中文名稱 地爾硫卓
英文名稱 Diltiazem
CAS 42399-41-7
EINECS 編號 255-796-4
分子式 C22H26N2O4S
MDL 編號 MFCD00868239
分子量 414.52
MOL 文件 42399-41-7.mol
更新日期 2024/04/23 15:39:55
42399-41-7 結(jié)構(gòu)式 42399-41-7 結(jié)構(gòu)式

基本信息

中文別名
地爾硫卓
5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮雜卓-3-基乙酸酯
英文別名
(+)-CIS-DILTIAZEM
DILTIAZEM
DILTIAZEN
(+)-5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one acetate (ester)
(2s-cis)-dro-2-(4-methoxyphenyl)
1,5-benzothiazepin-4(5h)-one,3-(acetyloxy)-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2,3-dihy
1,5-benzothiazepin-4(5h)-one,3-(acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihy
5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl acetate
d-cis-diltiazem
1,5-Benzothiazepin-4(5H)-one, 3-(acetyloxy)-5-2-(dimethylamino)ethyl-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-, (2S,3S)-
1,5-Benzothiazepin-4(5H)-one, 3-(acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-, (2S-cis)-
Adizem XL
Coras
d-Diltiazem
TILDIEM300LP
Diltiazem (base and/or unspecified salts)
5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl acetate
[(3S,4S)-6-(2-dimethylaminoethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-2-thia-6-azabicyclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-4-yl] acetate
(2R)-3α-(Acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2α-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one
[2R,(+)]-3α-(Acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2α-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one

物理化學(xué)性質(zhì)

熔點212 °C (decomp)
沸點594.4±50.0 °C(Predicted)
密度1.26±0.1 g/cm3(Predicted)
酸度系數(shù)(pKa)pKa 7.70 (Uncertain)
CAS 數(shù)據(jù)庫42399-41-7(CAS DataBase Reference)
NIST化學(xué)物質(zhì)信息Diltiazem(42399-41-7)

應(yīng)用領(lǐng)域

用途1
醫(yī)藥中間體

安全數(shù)據(jù)

毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)42399-41-7(Hazardous Substances Data)

常見問題列表

背景介紹
鈣離子拮抗劑在臨床上作為治療冠心病、高血壓病、心絞痛、心律失常以及其他心血管系統(tǒng)疾病已經(jīng)取得諸多成果 。
地爾硫卓為非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的代表藥物,對心血管的作用介于苯烷胺類及二氫吡啶類之間,具有輕度的周圍血管擴(kuò)張作用并能增加冠脈及腎血流,已廣泛用于缺血性心臟病及高血壓的治療。在日本,歐洲及美國對其有效性都進(jìn)行了大量臨床研究。地爾硫通過作用于冠脈血管及末梢血管的血管平滑肌及房室結(jié),抑制鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流入而顯示血管擴(kuò)張作用及延長房室結(jié)傳導(dǎo)時間的作用,從而對高血壓、心律不齊、心絞痛有效。
目前地爾硫及其它房室結(jié)阻滯劑在大多數(shù)病人作為控制室率的一線藥物使用。其治療心率失常的機(jī)制為:通過抑制鈣離子內(nèi)流使4相自動除極斜率下降,有抑制竇房結(jié)及房室結(jié)自律性抑制房室結(jié)傳導(dǎo)性,但對房室旁路無明顯抑制作用;抑制心房電刺激引起的室上性快速心律不齊;此外尚有擴(kuò)血管及輕度負(fù)性肌力作用。
另外,地爾硫與利尿劑、β受體拮抗劑或利尿劑加β受體拮抗劑相比,對防治中風(fēng)、心肌梗死及其它心血管死亡一樣有效。地爾硫在降低心血管并發(fā)癥方面較二氫吡啶類鈣拮抗劑更有效。其可能機(jī)制為其逆轉(zhuǎn)左室肥厚的功能;地爾硫較二氫吡啶類鈣拮抗劑相比其交感興奮性較低,且沒有二氫吡啶類鈣拮抗劑常有的腿腫、臉紅等并發(fā)癥。地爾硫與噻嗪類利尿劑及β受體拮抗劑相比,其總死亡率及主要心血管事件發(fā)生率無明顯差異。
概述
鈣離子拮抗劑在臨床上作為治療冠心病、高血壓病、心絞痛、心律失常以及其他心血管系統(tǒng)疾病已經(jīng)取得諸多成果 。 地爾硫卓為非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的代表藥物,對心血管的作用介于苯烷胺類及二氫吡啶類之間,具有輕度的周圍血管擴(kuò)張作用并能增加冠脈及腎血流,已廣泛用于缺血性心臟病及高血壓的治療。在日本,歐洲及美國對其有效性都進(jìn)行了大量臨床研究。地爾硫通過作用于冠脈血管及末梢血管的血管平滑肌及房室結(jié),抑制鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流入而顯示血管擴(kuò)張作用及延長房室結(jié)傳導(dǎo)時間的作用,從而對高血壓、心律不齊、心絞痛有效。 目前地爾硫及其它房室結(jié)阻滯劑在大多數(shù)病人作為控制室率的一線藥物使用。其治療心率失常的機(jī)制為:通過抑制鈣離子內(nèi)流使4相自動除極斜率下降,有抑制竇房結(jié)及房室結(jié)自律性抑制房室結(jié)傳導(dǎo)性,但對房室旁路無明顯抑制作用;抑制心房電刺激引起的室上性快速心律不齊;此外尚有擴(kuò)血管及輕度負(fù)性肌力作用。 另外,地爾硫與利尿劑、β受體拮抗劑或利尿劑加β受體拮抗劑相比,對防治中風(fēng)、心肌梗死 及其它心血管死亡一樣有效。地爾硫在降低心血管并發(fā)癥方面較二氫吡啶類鈣拮抗劑更有效。其可能機(jī)制為其逆轉(zhuǎn)左室肥厚的功能 ;地爾硫較二氫吡啶類鈣拮抗劑相比其交感 興奮性 較低,且沒有二氫吡啶類鈣拮抗劑常有的腿腫、臉紅等并發(fā)癥。地爾硫與噻嗪類利尿劑及β受體拮抗劑相比,其總死亡率及主要心血管事件發(fā)生 率無明顯差異。 作為非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑的代表藥物,地爾硫卓能夠在動作電位 2 相與慢鈣離子通道結(jié)合,防止鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流動,使冠狀動脈和外周血管明顯擴(kuò)張。地爾硫卓同時還可阻斷鉀離子外流和鈉離子內(nèi)流,延長房室結(jié)的有效不應(yīng)期。對動脈血管有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用,降低周圍血管阻力故產(chǎn)生明顯的降壓作 用,可以消除冠脈血管痙攣,增加冠狀動脈供血,改善心肌血供。此外對兒茶酚 胺、乙酰膽堿、組胺等血管活性物質(zhì)和血小板具有一定抑制作用 。 地爾硫卓作為一種選擇性非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑。 在治療心血管疾病方面應(yīng)用范圍較廣,療效較顯著。通過抑制鈣離子向末梢血管、冠狀血管平滑肌細(xì)胞及房室結(jié)細(xì)胞內(nèi)流而達(dá)到擴(kuò)張血管、松弛周圍動脈血管的平滑肌,使外周血管阻力下降而發(fā)揮其降壓作用,臨床可用于各種性質(zhì)高血壓,尤其對高血壓急癥合并心律失常、心絞痛患者尤為適用,鈣通道阻滯對缺血性急性腎衰有防治作用,在高血壓患者中對腎臟有一定保護(hù)作用。缺點是地爾硫卓口服制劑的生物利用度比較低,血藥濃度達(dá)峰時間較長,所以地爾硫卓口服制劑臨床主要用 于輕微高血壓患者及變異型心絞痛的治療。 地爾硫卓用于高血壓治療時,要求藥物起效迅速,短時間內(nèi)能夠達(dá)到治療目的,這樣才能確?;颊甙衅鞴俚膿p害降到最低。而且持續(xù)時間短,停藥后作用消失快。因此應(yīng)該首選靜脈用藥,靜脈用藥可以精確調(diào)控。
合成路線
乙基對甲氧基(I)在丙酮中與N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)生成外消旋赤溴代醇(II),(II)用丁酸酐酯化,生成外消旋溴酯(III)。 (III)使用Candida cylindracea的脂肪酶動力學(xué)拆分生成(S,S)-對映體,對映選擇性水解生成手性溴代醇(V),(V)中加入NaOMe生成環(huán)氧化物(VI)。(VI)與2-氨基苯硫酚(VII)縮合生成終產(chǎn)物地爾硫卓(VIII),具體反應(yīng)過程如下: 合成路線1 合成路線2    
藥理作用

地爾硫卓為鈣離子通道阻滯劑,可緩解心絞痛,可使血壓降低,有負(fù)性肌力作用,并可減慢竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導(dǎo)。

適應(yīng)癥
可用于治療室上性心律失常,心絞痛及老年人高血壓等
規(guī)格
注射用鹽酸鹽粉針劑:每支10mg,50mg。pH(5mg/mL):3.7~4.1
用法用量
用法用量:
片劑,每次30 ~60毫克,每日3次,
靜注:初次為10mg,或按0.15~0.25mg/kg 計算劑量,臨用前用氯化鈉或葡萄糖注射液5~10mL 溶解稀釋,在3min 內(nèi)緩慢注射,15min 后可重復(fù),也可按體重5~15μg/(kg•min)靜滴
適宜溶劑:
靜注:10mg 溶于注射用水或0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液5mL;靜滴:10~50mg 稀釋于5%~10%葡萄糖注射液250~500mL。
給藥速度:
靜注:1~3min;靜滴:1~4h,滴速5~15μg/(kg•min)。
穩(wěn)定性
注射用粉針劑應(yīng)在控溫的室溫下保存,并避免冷凍。配制好的注射液室溫下24h 內(nèi)保持穩(wěn)定。PVC 對本品有吸附作用,會引起本品的損失,尤其是pH 值中性或堿性時損失較大。
不良反應(yīng)
最常見的不良反應(yīng)有水腫、頭痛、惡心、眩暈、皮疹、無力等;應(yīng)用本品時急性肝損害為罕見情況
藥物相互作用
與β腎上腺素受體阻斷藥應(yīng)避免在同時或相近的時間內(nèi)給予
注意事項
1.兒童應(yīng)用本品安全性和有效性尚未確定。本品在肝內(nèi)代謝由腎和膽汁排泄,長期給藥應(yīng)定期實驗室監(jiān)測
2.竇性心動過緩、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全者禁用,孕婦及對本藥過敏者禁用,Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯、哺乳期婦女慎用。
3.靜注僅用于室上性心動過速、快速型房顫,宜在心電監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。
4.本品禁止與β受體阻滯劑同用。
5.本品緩釋片宜吞服
禁忌
孕婦以及病竇綜合征、室性心動過速、嚴(yán)重心衰、Ⅱ或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯(安裝心室起搏器則例外)、血壓<90mmHg、急性心肌梗死和肺充血患者及對本品過敏者禁用,新生兒禁用含苯甲醇的注射劑。肝腎功能受損患者慎用。
診斷要點
中毒表現(xiàn):
1. 心動過緩,心率<40次/分鐘,竇性停搏,Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯。
2. 加重或誘發(fā)心功能不全,心衰、肺水腫可致死。
3. 暈厥、昏睡、昏迷。
4. 黃疸,肝腫大,血清轉(zhuǎn)氨酶升高。
5. 白細(xì)胞減少,血小板減少。
6. 剝脫性皮炎、膿瘡性皮炎。
處理原則
1. 誤服大量時,立即催吐、洗胃,導(dǎo)瀉處理。
2. 10%氯化鈣10ml加入葡萄糖液20ml內(nèi),緩慢靜注,隨后每小時應(yīng)給20~50mg/kg 持續(xù)靜滴,在用藥后30分鐘及以后每2小時測1次血鈣,使血鈣濃度維持在2mmol/L。
3. 心動過緩或高度房室傳導(dǎo)阻滯時,應(yīng)用阿托品、異丙腎上腺素;必要時可安裝臨時心臟起搏器。
4. 心功能不全者,應(yīng)限制輸液速度,可應(yīng)用異丙腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺和利尿劑等。
5. 低血壓,可給予多巴胺或去甲腎上腺素等。
6. 其他對癥治療
相關(guān)藥物簡介
胺碘酮:
胺碘酮,英文名稱Cordarone,是目前應(yīng)用最廣泛的一個抗心律失常藥物,它屬Ⅲ 類作用為主的多通道阻滯劑,能終止各種室上性和室性快速心律失常,無論對自律性增加、觸發(fā)活性或折返激動都有效。因其促心律失常作用小、不影響室內(nèi)傳導(dǎo)、無負(fù)性肌力反應(yīng)、不增加起搏閾值、有良好的抗顫作用,所以主要用于各種器質(zhì)性心臟病、 急性冠狀動脈綜合征、心肌肥厚、左室功能不全、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯中抗快速的心律失常。胺碘酮可作為有癥狀性房顫伴左室功能不全或慢性心衰的一線治療,可用于導(dǎo)致心臟驟停的惡性心律失常及血流動力學(xué)穩(wěn)定的室速,此外也可作為ICD的輔助用藥,減少放電次數(shù)。心臟外科圍手術(shù)期可預(yù)防性應(yīng)用胺碘酮。胺碘酮合用β受體阻滯劑可有效控制電風(fēng)暴。
胺碘酮是呋喃類結(jié)構(gòu)含碘化合物,因此慢性應(yīng)用可誘發(fā)甲減或甲亢,也能引 起肺纖維化等心外副作用,因此應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,并在應(yīng)用中加強(qiáng)隨訪。急性靜脈應(yīng)用中可出現(xiàn)低血壓、心動過緩、靜脈炎,因此需有心電和血壓監(jiān)護(hù),并選用大靜脈滴注。
主要參考資料
[1]劉玉華等. 地爾硫卓的臨床作用. 《中華中西醫(yī)雜志》2004年第16期.
[2]高峰. 地爾硫卓治療高血壓急癥的臨床觀察. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志.  2011,9(3):376-377.
[3]唐鏡波 主編.452種注射劑安全應(yīng)用與配伍.鄭州:河南科學(xué)技術(shù)出版社.2014.
[4]McCague, R.; Wang, S.; Taylor, S.J.C. (Celltech Group plc); Chiral arylpropionates and their use. WO 9413828.
[5]劉珍才主編.實用中毒急救數(shù)字手冊.天津:天津科學(xué)技術(shù)出版社.2009.
[6]軒宇鵬編著. 冠心病百科大全.西安:陜西科學(xué)技術(shù)出版社.2010.第190頁.
[7]中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會心律分會, 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南工作組. 胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南(2008). 中國心臟起搏與心電生理雜志,2008,22(5):377-385.
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