1442472-39-0
1442472-39-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
瑞派替尼
2-氟-4-溴-5-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-7-甲胺基-1,6-萘啶-3-基)二苯脲
N-[4-溴-5-[1-乙基-1,2-二氫-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-N'-苯基脲
KIT/PDGFR inhibitor
Ripretinib USP/EP/BP
Ripretinib (DCC-2618)
DCC-2618
KIT/PDGFR INHIBITOR
KIT/PDGFR inhibitor(DCC2618)
KIT/PDGFR INHIBITOR(DCC-2618)
DCC-2618
DCC 2618
DCC2618
RIPRETINIB
1-(4-bromo-5-[1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
N-[4-Bromo-5-[1-ethyl-1,2-dihydro-7-(methylamino)-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl]-N'-phenylurea
物理化學(xué)性質(zhì)
常見問題列表
KIT/PDGFR INHIBITOR(DCC-2618)又叫Ripretinib(瑞普替尼)，是一種有效的c-Kit和PDGFR抑制劑，IC50值 <200 nM。美國Deciphera Pharmaceuticals用于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和間變性星形細(xì)胞瘤治療的KIT/PDGFR INHIBITOR(DCC-2618)，這是一款pan-KIT及PDGFRα抑制劑；2017年9月，用于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和間變性星形細(xì)胞瘤治療的KIT/PDGFR INHIBITOR(DCC-2618)獲得FDA孤兒藥認(rèn)定是該藥物開發(fā)進(jìn)程中的一項(xiàng)里程碑事件，也再一次強(qiáng)調(diào)了這種惡性腦瘤急需新興治療方法的現(xiàn)狀。
2019年8月13日，Deciphera公司宣布，其用于治療四線及四線以上的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的基因突變激酶抑制劑KIT/PDGFR INHIBITOR(DCC-2618)，在關(guān)鍵性的3期臨床研究中獲得了陽性結(jié)果。該研究預(yù)示著，對于那些已經(jīng)接受過標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期GIST患者來說，他們又多了一種新的治療手段來控制疾病的進(jìn)展。這項(xiàng)名為INVICTUS的3期臨床研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照的國際多中心研究，旨在評估KIT/PDGFR INHIBITOR(DCC-2618)在晚期GIST患者中的安全性，耐受性和療效。該研究入組了129例患者，這些患者既往至少接受過包括imatinib、regorafenib和sunitinib在內(nèi)的治療方案，患者按照2：1的比例隨機(jī)分配并給予KIT/PDGFR INHIBITOR(DCC-2618)和安慰劑的治療，經(jīng)獨(dú)立中心影像學(xué)委員會基于mRECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行療效評估，確定主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）、總生存期（OS）和治療過程中的不良事件。
與安慰劑相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：KIT/PDGFR INHIBITOR(DCC-2618)組的PFS達(dá)到6.3個月，安慰劑組僅為1.0個月（P<0.0001）；KIT/PDGFR INHIBITOR(DCC-2618)組的OS達(dá)到15.1個月，安慰劑組僅為6.6個月（P<0.0005）； KIT/PDGFR INHIBITOR(DCC-2618)組的ORR達(dá)到9.4%，安慰劑組為0%（P=0.0504）；雖然在ORR上并沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是KIT/PDGFR INHIBITOR(DCC-2618)均達(dá)到了主要研究終點(diǎn)PFS和關(guān)鍵性次要研究終點(diǎn)OS，并且顯著降低了疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)的85%，具有顯著臨床意義上的改善。
KIT/PDGFR INHIBITOR(DCC-2618)是一種研究性的口服激酶轉(zhuǎn)換控制抑制劑，目前正在開發(fā)中，用于治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），晚期全身性肥大細(xì)胞增多癥（ASM），神經(jīng)膠質(zhì)瘤和其他由酪氨酸蛋白激酶KIT驅(qū)動的實(shí)體瘤（ KIT）或血小板衍生的生長因子α（PDGFRα）激酶（其中這些激酶的遺傳突變或改變在導(dǎo)致腫瘤的耐藥性和疾病進(jìn)展的這些腫瘤的生物學(xué)中起關(guān)鍵作用）。 Deciphera將KIT/PDGFR INHIBITOR(DCC-2618)的開發(fā)重點(diǎn)放在了盡管目前可用的治療方法仍存在嚴(yán)重未滿足的醫(yī)療需求的患者亞組中。
| Target | Value |
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PDGFR
() | |
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WT KIT
(Cell-free assay) | 4 nM |
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D816H KIT
(Cell-free assay) | 5 nM |
|
V654A KIT
(Cell-free assay) | 8 nM |
|
D816V KIT
(Cell-free assay) | 14 nM |
DCC-2618有效并廣泛地抑制KIT原發(fā)性和耐藥性突變體，如發(fā)生在外顯子9、11、13、14、17和18的突變，以及發(fā)生在PDGFRA外顯子12、14、18的原發(fā)性突變。DCC-2618以納摩爾級別的效力抑制多種性質(zhì)的KIT：WT (IC50 4 nM), V654A (8 nM), T670I (18 nM), D816H (5 nM), D816V (14 nM)。在瞬時轉(zhuǎn)染了KIT原發(fā)性突變體和二次突變的CHO細(xì)胞中，DCC-2618抑制了外顯子17、外顯子9/13、外顯子9/14，外顯子9/17，外顯子11/17突變的KIT，包括位于外顯子17的D816V, D816G, D820A, D820E, D820Y, N822K, N822Y, N822H和Y823D原發(fā)性或二次突變。在MO7e細(xì)胞系中，DCC-2618抑制野生型KIT的磷酸化（IC50=36 nM）。在人源GIST細(xì)胞系中，包括GIST T1(缺失外顯子11)、GIST 430（缺失外顯子11/外顯子13 V654A）和GIST 48（外顯子11 V560D/外顯子17 D820A）, DCC-2618也能有效抑制KIT的激活。在小鼠肥大細(xì)胞增多癥中，DCC-2618可有效抑制P815細(xì)胞(表達(dá)外顯子17 D816Y 突變KIT)的增殖，IC50為2 nM。在多種人類肥大細(xì)胞系（HMC-1, ROSA, MCPV-1）和從晚期系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥患者體內(nèi)分離的原代腫瘤肥大細(xì)胞中，DCC-2618可抑制其增殖和生存。
在體內(nèi)，50 mg/kg DCC-2618可在GIST T1移植瘤模型抑制KIT磷酸化，達(dá)到90%的有效劑量（ED90），EC50約為470 ng/mL。每日兩次口服給藥，DCC-2618可幾乎完全地造成腫瘤瘀滯。在移植瘤模型中，DCC-2618可阻止KIT和PFGFRA驅(qū)動的腫瘤生長。