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1223403-58-4

中文名稱 拉羅替尼
英文名稱 LOXO-101
CAS 1223403-58-4
分子式 C21H22F2N6O2
分子量 428.44
MOL 文件 1223403-58-4.mol
更新日期 2024/12/20 09:35:51
1223403-58-4 結(jié)構(gòu)式 1223403-58-4 結(jié)構(gòu)式

基本信息

中文別名
拉洛替尼
拉羅替尼
拉羅托替尼
拉羅替尼1
拉羅替尼游離堿
拉羅特里尼雜質(zhì)
拉羅托西尼雜質(zhì)
LOXO-101硫酸堿
化合物L(fēng)AROTRECTINIB
原肌球蛋白受體激酶抑制劑(TRK抑制劑)(LOXO-101)
英文別名
CS-2322
LOXO 10
LOXO-101
ARRY 470
Larotrec
Larotrectinib
ROM for Nepal
LOXO101
LOXO 101
Larotrectinib base
LOXO101(free base)
所屬類別
原料藥:抗腫瘤藥

物理化學(xué)性質(zhì)

密度1.55±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件RT
溶解度溶于DMSO(高達(dá)5mg/ml)。
酸度系數(shù)(pKa)8.41±0.40(Predicted)
形態(tài)固體
顏色黃色
穩(wěn)定性DMSO中的溶液可在-20°下穩(wěn)定儲存2個月。

安全數(shù)據(jù)

危險性符號(GHS)GHS hazard pictograms
GHS07
警示詞警告
危險性描述H302-H317
防范說明P280

常見問題列表

概述

LOXO-101又名拉羅替尼。傳奇抗癌藥larotrectinib(LOXO-101)2018年終于獲得FDA批準(zhǔn),用于治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成人和兒童患者。由 Loxo Oncology 公司和德國拜耳公司共同研發(fā)的靶向原肌球蛋白激酶( tropomyosin related kinase, TRK) 抗腫瘤藥物L(fēng)OXO-101于 2018年 11 月 26 日獲美國 FDA 批準(zhǔn)上市,劑型為膠囊和口服液,用于治療具有 NTRK 基因融合的成人和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤,而不需要考慮腫瘤的發(fā)生部位。2017年ASCO大會LOXO公司的LOXO-101(Larotrectinib)算是大放光彩了一把,LOXO-101的臨床效果著實吸引了很多人的眼球,因為這家有35個員工的公司開發(fā)出來了Larotrectinib這個效果驚人的抗腫瘤藥物。LOXO-101標(biāo)靶TRK基因,對成人或兒童患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤,包括結(jié)腸、肺、胰腺、甲狀腺、唾液和胃腸癌等17種癌癥有效,總緩解率達(dá)75%??梢哉fLOXO-101就是“靶向藥版PD-1”。

適應(yīng)癥

LOXO-101是一款針對TRK家族蛋白(包括TRKA,B,C)的靶向藥物,很多器官的腫瘤都攜帶TRK融合基因突變,而且依賴這個突變基因提供生長信號,所以LOXO-101對這些腫瘤都有作用。

制備

WO2010048314報道了LOXO-101的合成路線: 仲丁基鋰和( - ) -金雀花堿在 -78 ℃ 條件下將 N-Boc-吡咯烷( 1) 對映選擇性脫除質(zhì)子, 隨后與 ZnCl2 反應(yīng)生成有機(jī)鋅化合物,然后在醋酸鈀和四氟硼酸三正丁基膦存在下與 2-溴-1,4-二氟苯( 2) 發(fā)生 Negishi 偶聯(lián)得到( R) -N-Boc- 2-(2,5-二氟苯基) 吡咯烷(3) , 繼而用鹽酸水溶液脫保護(hù)基得到( R) - 2-( 2,5-二氟苯基) 吡咯烷( 4) ,4 在N,N-二異丙基乙胺催化下與 5-氯吡唑并[1,5-a] 嘧啶(5) 縮合得到 6, 之后用 HNO2 硝化得到 7,7 在 Zn 和 NH4 Cl 作用下進(jìn)行硝基還原得到相應(yīng)的胺 (8) ,8 和 ( S) - 3-吡 咯 烷 醇 (9) 在CH2Cl2 中經(jīng) CDI 縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物 LOXO-101。合成路線如下所示。
1223403-58-4的合成

臨床研究

對LOXO-101療效的評估是基于三個多中心、 開放標(biāo)簽、 單組的臨床試驗,治療評價標(biāo)準(zhǔn)主要是測量總緩解率和緩解時間。使用高通量測序 ( NGS ) 或熒光原位雜交( FISH) 確定具有 NTRK 基因融合的患有不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者 55 名,成人患者每天兩次口服LOXO-101 100 mg,兒科患者( 18 歲或更小) 按體表 100 mg•m-2 給藥,最大劑量為 100 mg,每天兩次。臨床數(shù)據(jù)表明LOXO-101對具有 NTRK 基因融合的不同類型實體瘤患者治療總有效率為 75% ,其中完全緩解率為 22%,部分緩解率為53% ; 73% 的患者緩解時間在 6 個月以上,39% 的患者緩解時間可持續(xù)一年以上。在 2018 年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會議上,Loxo Oncology 公布的LOXO-101治療 TRK 融合癌患者的最新臨床資料中,新報告的 67 例 TRK 融合患者總緩解率為 81% , 其中部分緩解率為 63% ,完全緩解率為 17% ,顯示出良好的抗腫瘤活性。LOXO-101最常見的不良反應(yīng)( ≥20% ) 是疲勞、 惡心、 頭暈、 嘔吐、 AST 升高、 咳嗽、 ALT 升高、 便秘和腹瀉。

生物活性
Larotrectinib (Vitrakvi, LOXO-101, ARRY-470) 是一種具有ATP競爭性的、口服給藥的 tropomyosin-related kinase (TRK) family receptors 的高度選擇性抑制劑。
靶點
TargetValue
TRK
()
"1223403-58-4" 相關(guān)產(chǎn)品信息
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