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106730-54-5

中文名稱(chēng) 奧普力農(nóng)
英文名稱(chēng) Olprinone
CAS 106730-54-5
分子式 C14H10N4O
MDL 編號(hào) MFCD00868774
分子量 250.26
MOL 文件 106730-54-5.mol
更新日期 2024/12/20 09:50:30
106730-54-5 結(jié)構(gòu)式 106730-54-5 結(jié)構(gòu)式

基本信息

中文別名
1,2-二氫-5-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲腈
奧普力農(nóng)
1,2-二氫-5-嘧啶并[1,2-Α]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧-3-吡啶腈
羅普瑞酮
英文別名
1,2-dihydro-5-imidazo(1,2-alpha)pyridin-6-yl-6-methyl-2-oxonicotinonitrile
5-(1,7-diazabicyclo[4.3.0]nona-2,4,6,8-tetraen-3-yl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile
OLPRINONE
LOPRINONE
Olprinone(Loprinone)
1,2-Dihydro-5-imidazo[1,2-α]pyridin-6-yl-6-methyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitrile
1,2-Dihydro-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitrile
5-(Imidazo[1,2-a]pyridine-6-yl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile
所屬類(lèi)別
藥物: 心腦血管藥物: 強(qiáng)心藥

物理化學(xué)性質(zhì)

外觀(guān)性狀從二甲基甲酰胺結(jié)晶,熔點(diǎn)>300℃。
鹽酸奧普力農(nóng)單水合物(Olprinone Hydrochloride Monohydrate):C14H10N4O?HCl?H2O。白色至黃白色結(jié)晶性粉末,無(wú)臭無(wú)味。熔點(diǎn)>300℃。水中溶解度(Ph=3~5)可達(dá)3mg/ml。急性毒性L(fǎng)D50雄、雌大鼠,雄、雌小鼠(mg/kg):7804,10000,10000,>10000口服;176,240,242,269靜脈注射;2133,2890,3898,4479皮下注射。
熔點(diǎn)>300°
密度1.34±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度DMSO
酸度系數(shù)(pKa)6.59±0.10(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色White to off-white
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)106730-54-5(CAS DataBase Reference)

安全數(shù)據(jù)

危險(xiǎn)性符號(hào)(GHS)GHS hazard pictograms
GHS07
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H302-H315-H319-H335
防范說(shuō)明P261-P305+P351+P338

應(yīng)用領(lǐng)域

用途一
用于治療急性心肌能不全。

制備方法

方法一
4-(二甲氨基)-3-(嘧啶并[1,2-α]吡啶-6 -基)-3-丁烯-2-酮和氰乙酰胺在二甲基甲酰胺中,于80~90℃加熱12h,得到奧普力農(nóng)。

上下游產(chǎn)品信息

常見(jiàn)問(wèn)題列表

背景及概述
心力衰竭不僅僅是泵衰竭,而是一種復(fù)雜的臨床癥狀群出現(xiàn)臨床癥狀后5年生存率與惡性腫瘤相仿。在充血型心力衰竭、心衰治療中,增加心肌收縮力可以改善血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性,增加環(huán)磷酸腺苷 cAMP 能夠增加心肌收縮力,通常cAMP的增加通過(guò)以下兩種途徑之一:促進(jìn)其合成(如兒茶酚胺類(lèi))和抑制其降解(如磷酸二酯酶PDEIII抑制劑)。特異性磷酸二酯酶III(PDEIII)抑制劑是近30年來(lái)較有效的正性肌力藥物,其作用機(jī)理不同于傳統(tǒng)的洋地黃和兒茶酚胺類(lèi)藥物,主要是通過(guò)增強(qiáng)心肌收縮力,改善心室舒張順應(yīng)性,擴(kuò)張外周血管起到改善心功能的作用。
奧普力農(nóng) olprinone 是由日本株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的治療急性心衰的注射劑,是選擇性地阻礙cAMP的特異的PDEⅢ抑制劑,對(duì)人心臟PDEⅢ的抑制作用具有高選擇性。該藥于1996年在日本生產(chǎn)上市,研究發(fā)現(xiàn)奧普力農(nóng)對(duì)左心室機(jī)械效能的改善強(qiáng)于多巴酚丁胺(dobutamine),心功能改善同時(shí)血壓、心率以及心肌氧耗相對(duì)變化不明顯,較其他PDEIII抑制劑和兒茶酚胺類(lèi)有優(yōu)勢(shì)在短期治療中能夠替代兒茶酚胺類(lèi),適用于急性心衰以及心臟外科手術(shù)后急性心功能不全的治療。目前奧普力農(nóng)在心衰治療中的優(yōu)勢(shì)及其不良反應(yīng)已經(jīng)明確,近些年隨著研究的深入,國(guó)外許多學(xué)者將目光投向其強(qiáng)心之外的其他藥理作用,如直接擴(kuò)張腦動(dòng)脈,在大腦循環(huán)受損的患者中更為明顯;改善腦灌注的不適當(dāng)分布,以及選擇性改善頸動(dòng)脈擴(kuò)張性等;同時(shí)它還可用于治療哮喘、改善膈肌收縮力等。最新研究關(guān)注該藥的抗炎和缺血-再灌注時(shí)的器官保護(hù)作用,如果這些藥理學(xué)特性被很好的開(kāi)發(fā),老藥新用,其臨床應(yīng)用范圍將大大拓展。
性狀
白色至黃白色結(jié)晶性粉末,無(wú)臭無(wú)味。熔點(diǎn)>300℃。水中溶解度(Ph=3~5)可達(dá)3mg/ml
藥理作用
  • 增強(qiáng)心肌收縮力:通過(guò)選擇性地抑制PDEIII的活性,使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的降解受阻,細(xì)胞內(nèi)CAMP濃度增加,Ca2+內(nèi)流加速,從而增強(qiáng)心肌細(xì)胞興奮收縮偶聯(lián)過(guò)程,加強(qiáng)心肌收縮力。
  • 擴(kuò)張血管:靜脈給予奧普力農(nóng)后腦血流、心輸出量明顯增加,但兩者增加沒(méi)有明顯聯(lián)系,提示奧普力農(nóng)具有明顯直接擴(kuò)腦動(dòng)脈的作用。腦出血患者動(dòng)脈瘤夾閉后給予奧普力農(nóng),發(fā)現(xiàn)患者在心輸出量和腦血流增加的同時(shí)腦內(nèi)氧供需平衡不發(fā)生改變,可見(jiàn)該藥可增加腦代謝,未來(lái)可能作為新藥用于治療腦血管痙攣。一項(xiàng)比較該藥對(duì)不同動(dòng)脈擴(kuò)血管作用差異的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),與頸總動(dòng)脈相比,腎動(dòng)脈的IC50 值更低,且最大抑制程度更大提示其對(duì)于腎動(dòng)脈具有更強(qiáng)的擴(kuò)張作用??梢?jiàn)該藥擴(kuò)血管作用具有特殊性,在不同血管中的擴(kuò)張作用不同,這與各血管的血管壁結(jié)構(gòu)成分、膠原和彈性纖維不同以及PDEⅢ同工酶的分布不同有關(guān)。
  • 對(duì)于呼吸系統(tǒng)的影響
1)擴(kuò)張支氣管:研究發(fā)現(xiàn)奧普力農(nóng)在哮喘患者中可以抑制抗原誘導(dǎo)的支氣管收縮。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中。哮喘患者吸入奧普力農(nóng)或沙丁胺醇(salbutamol),兩藥應(yīng)用后一秒用力呼氣容積FEV1 平均最大增加值無(wú)差異,奧普力農(nóng)組近半數(shù) 4/9例,患者支氣管擴(kuò)張作用大于沙丁胺醇組,且不影響心率和血壓;相似的是,奧普力農(nóng)與氨茶堿(aminophyline)均呈劑量依賴(lài)性擴(kuò)支氣管,但奧普力農(nóng)不影響血漿腎上腺素水平;吸入麻醉藥七氟醚(sevoflurane)與PDEIII均可擴(kuò)張支氣管,在豚鼠氣道高反應(yīng)性模型中七氟醚與奧普力農(nóng)聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。
2)增加膈肌收縮力:呼吸功能衰竭往往伴有膈肌乏力 臨床研究表明靜脈泵注低劑量奧普力農(nóng)0.1g/kg/min,可通過(guò)影響鈣離子的跨膜運(yùn)動(dòng)增加疲勞膈肌的收縮力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)吸入奧普力農(nóng)也可劑量依賴(lài)性增加疲勞膈肌收縮力,但不能預(yù)防疲勞誘發(fā)的膈肌收縮力下降。膿毒癥和感染性休克患者常伴發(fā)呼吸衰竭及膈肌乏力,腹腔內(nèi)注射奧普力農(nóng)可以改善膿毒癥模型大鼠的膈肌乏力,增加髓過(guò)氧化物酶MPO活性,減少細(xì)胞因子誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化因子,提示奧普力農(nóng)可通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞在膈肌內(nèi)的聚集,并抑制其活性治療呼吸衰竭伴膈肌乏力。 吸入麻醉藥七氟醚在3-MAC最低肺泡有效濃度時(shí)能夠增加膈肌疲勞產(chǎn)生的顫搐和強(qiáng)直張力的損傷,臨床相關(guān)濃度奧普力農(nóng)可以改善七氟醚誘導(dǎo)膈肌疲勞后的功能障礙。
  • 抗炎:冠脈搭橋術(shù)患者全麻后,給予奧普力農(nóng)持續(xù)泵注直至術(shù)d3 圍手術(shù)期,具有促炎作用的白細(xì)胞介素IL6水平?jīng)]有明顯上升,而有抗炎作用的IL-10在體外循環(huán)后達(dá)到高峰,提示該藥具有一定的抗炎作用;在脂多糖LPS誘發(fā)肺內(nèi)感染的動(dòng)物模型中,奧普力農(nóng)和地塞米松預(yù)處理都明顯減輕LPS誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞肺內(nèi)匯集,抑制炎癥因子生成,同時(shí)奧普力農(nóng)組伴IL-10的增加,提示奧普力農(nóng)可較強(qiáng)抑制LPS誘發(fā)的肺內(nèi)感染,且其抗炎機(jī)制與激素不同。
  • 器官保護(hù):實(shí)驗(yàn)表明在大鼠腹腔內(nèi)注射0.2g/kg奧普力農(nóng)可減輕由酵母誘發(fā)的多臟器衰竭,減少腹膜滲出的中性粒細(xì)胞遷移減弱肺、肝和胰腺損傷、腎功能不全,并減少酵母引起肺和小腸MPO活性的增加。
1)心臟保護(hù):冠狀動(dòng)脈缺血-再灌注將導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果 在心肌缺血或再灌注早期給予奧普力農(nóng)能夠改善心肌泵功能,減輕心肌損傷。研究證實(shí),奧普力農(nóng)增加心肌內(nèi)cAMP濃度,改善心臟停搏后心功能恢復(fù),并防止心肌總鈣增加,其保護(hù)作用可能介由磷脂酰肌醇3-激酶PI3K -Akt信號(hào)途徑的活化和mPTP抑制來(lái)實(shí)現(xiàn),而與蛋白激酶CPKC或m-KATP 通道無(wú)關(guān)。
2)神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù):研究表明奧普力農(nóng)對(duì)于中樞和外周神經(jīng)的各種形式的損傷都具有保護(hù)作用。在大鼠腦缺血模型中,奧普力30 g/kg/min治療組在顯微鏡下計(jì)數(shù)存活CA1神經(jīng)元明顯高于生理鹽水組,而且cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化明顯增高,體外實(shí)驗(yàn)結(jié)論類(lèi)似。另外,奧普力農(nóng)能夠抑制快速分離大鼠海馬錐體神經(jīng)元在急性細(xì)胞外高K+去極化時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加,并抑制突觸后谷氨酸經(jīng)過(guò)cGMP /PKG通路釋放,證實(shí)該藥在體和離體都具有神經(jīng)元保護(hù)作用,尤其在對(duì)抗腦缺血方面。體外循環(huán)過(guò)程中腦氧供需失衡會(huì)促使術(shù)后患者神經(jīng)生理功能障礙,在建立低溫體外循環(huán)后即開(kāi)始給予奧普力農(nóng)泵注并監(jiān)測(cè)頸靜脈血氧飽和度(SaO2)和局部腦氧飽和度(rSO2),觀(guān)察發(fā)現(xiàn)該藥在體外循環(huán)復(fù)溫期能阻SaO2的降低,改善腦氧供需平衡。
3)肝臟保護(hù):IRI是肝移植和肝切除后導(dǎo)致肝功能異常的主要原因,因此減少I(mǎi)RI是改善這些手術(shù)結(jié)局的主要目標(biāo),監(jiān)測(cè)ICU的術(shù)后患者肝靜脈內(nèi)血氧,比較靜脈給予氨力農(nóng)、米力農(nóng)、奧普力農(nóng)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)三藥的心臟指數(shù)增加沒(méi)有差別,但奧普力農(nóng)組肝靜脈氧飽和度明顯增加,奧普力農(nóng)組的肝臟內(nèi)血流改變明顯大于其他組,提示其可能有益于外科手術(shù)后的肝臟保護(hù);在豬內(nèi)毒素血癥模型中應(yīng)用奧普力農(nóng)后處理可改善肝血流,增加門(mén)靜脈血流和肝臟氧的運(yùn)輸,預(yù)防動(dòng)脈內(nèi)乳酸進(jìn)一步增加,阻滯肝血流的進(jìn)一步紊亂,并增加肝臟的線(xiàn)粒體氧化;肝臟大部90%切除后,過(guò)高剪切應(yīng)力可導(dǎo)致肝功能不全,大鼠模型中奧普力農(nóng)通過(guò)上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合酶 eNOS 的表達(dá)來(lái)減輕剪切應(yīng)力,改善術(shù)后生存率。最新研究證實(shí),奧普力農(nóng)可能通過(guò)影響p38MAPK JNK以及NF-B的信號(hào)途徑這些上游機(jī)制,增加cAMP水平,抑制ICAM-1的表達(dá)以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生,保護(hù)肝臟。
4)消化道保護(hù):研究[發(fā)現(xiàn)奧普力農(nóng)在急性進(jìn)行性缺氧模型中可以減慢小腸黏膜酸中毒的進(jìn)展,保護(hù)顯微結(jié)構(gòu)。通過(guò)血流依賴(lài)性和非血流依賴(lài)性機(jī)制,心臟外科手術(shù)中持續(xù)泵注奧普力農(nóng),觀(guān)察手術(shù)和體外循環(huán)時(shí)胃黏膜內(nèi)pH 以及全身氧消耗、全身炎癥反應(yīng),發(fā)現(xiàn)奧普力農(nóng)能夠抑制體外循環(huán)后胃黏膜內(nèi)酸中毒以及全身炎癥。
5)腎臟保護(hù):腎臟IRI是腎移植面臨的主要問(wèn)題,IRI 誘發(fā)腎組織血流下降,增加腎血管通透性,增加白細(xì)胞活性。實(shí)驗(yàn)誘發(fā)大鼠I/R 再灌注后30 min后泵注奧普力農(nóng)0.2 g/ kg/min,持續(xù)3 h,發(fā)現(xiàn)奧普力農(nóng)能夠降低IRI所增加的血清尿素氮、肌酐,改善組織學(xué)變化,并明顯降低腎臟組織MPO活性水平與細(xì)胞因子,且不影響血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài),提示奧普力農(nóng)可減輕缺血-再灌注導(dǎo)致的急性腎損傷,且很可能是通過(guò)抑制白細(xì)胞活性機(jī)制可通過(guò)其對(duì)cAMP水平的影響解釋?zhuān)瑢?shí)驗(yàn)表明局部和全身應(yīng)用奧普力農(nóng)均有腎保護(hù)作用。
合成路線(xiàn)
將2-氨基-5-溴吡啶與溴代乙醛縮二乙醇進(jìn)行環(huán)合反應(yīng),得到6-溴代咪唑并〔1,2-a〕吡啶,之后與甲基烯丙基氯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng),得6-(2-甲基烯丙基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶,經(jīng)氧化反應(yīng),得到1- (咪唑并〔1,2-a〕吡啶-6-基)-2-丙酮;與N,N-二甲基甲酰胺縮、二甲醇進(jìn)行甲叉化反應(yīng),得到(3Z)-4-(二甲氨基)-3-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-6- 基)-3-丁烯-2酮;與氰基乙酰胺進(jìn)行環(huán)合反應(yīng),得到奧普力農(nóng),具體反應(yīng)過(guò)程如下: 106730-54-5的合成
適應(yīng)癥
用于治療急性心肌能不全。
規(guī)格
水針5mg/ml。
用法用量
成年人,葡萄糖注射或其它稀釋劑稀釋?zhuān)⒃趧┝繛?0µg/kg奧普力農(nóng)鹽酸鹽水合物的靜脈內(nèi)給藥5分鐘,然后靜脈滴輸,滴速為0.3-0.1µg/kg/min.。根據(jù)患者具體情況,滴注的劑量應(yīng)適當(dāng)調(diào)整,如果有必要,可以增加至0.4µg/kg/min。
不良反應(yīng)
1. 治療心衰時(shí),奧普力農(nóng)主要不良反應(yīng)表現(xiàn)于循環(huán)系統(tǒng),包括室性期前收縮 (3.00%)、心動(dòng)過(guò)速(2.15%)、室性快速性心律失常增加(1.72%)、心率增加(1.29%)因此應(yīng)用奧普力農(nóng)時(shí)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密心電監(jiān)護(hù);
2. 作為擴(kuò)血管藥,低血壓的發(fā)生率為2.15%,有報(bào)道血小板減少癥發(fā)生率為0.43%,奧普力農(nóng)約80%~90%,以原型經(jīng)尿排除,因此腎功能不全患者應(yīng)低劑量使用,長(zhǎng)期口服因不良反應(yīng)大,可導(dǎo)致遠(yuǎn)期死亡率升高,故僅短期應(yīng)用。
藥物相互作用
1. 與兒茶酚按類(lèi)強(qiáng)心劑或腺苷酸環(huán)化酶活化劑合用:如多巴胺、水力酰氯、多巴酚丁胺鹽酸鹽等,兩種藥物作用均增加,可能產(chǎn)生心律不齊等癥狀。
2. 與雙異丙吡胺合用:可能導(dǎo)致低血壓。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦慎用;哺乳期婦女試用期間應(yīng)停止哺乳。
兒童用藥
兒童用藥安全性尚未建立。
老年患者用藥
由于老年人肝腎功能減退,更易產(chǎn)生副作用,因此給藥時(shí)應(yīng)注意老年患者的血壓、心率等情況,靜脈滴速應(yīng)為0.1µg/kg/min,以免過(guò)量。
主要參考資料
[1] 楊建民等. 奧普力農(nóng)改善心力衰竭療效的臨床觀(guān)察.臨床醫(yī)學(xué)工程.2009,16(6):34-35.
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[4] 鄭華淦等. 一種低乙醇?xì)埩舻哪乔嗡剽}生產(chǎn)工藝 .申請(qǐng)?zhí)?01310145040.0,申請(qǐng)日2013-4-24.
"106730-54-5" 相關(guān)產(chǎn)品信息
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