103060-53-3
中文名稱
達(dá)托霉素
英文名稱
Daptomycin
CAS
103060-53-3
分子式
C72H101N17O26
分子量
1620.68
MOL 文件
103060-53-3.mol
更新日期
2025/01/09 10:25:44
103060-53-3 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
達(dá)妥霉素達(dá)托霉素
達(dá)帕托霉素
達(dá)托霉素原料
達(dá)托霉素 1G
達(dá)托霉素-D5
達(dá)托霉素(標(biāo)準(zhǔn)品)
達(dá)托霉素 (達(dá)妥霉素、達(dá)帕托霉素)
英文別名
DapcinCubicin
Cidecin
Ly-146032
daptomycin
DAPTOMYCINE
Daptomycin, >=99%
CUBICIN DAPTOMYCIN
Daptomycin Ready Made Solution
N-[N-Decanoyl-L-Trp-D-Asn-L-Asp-]-cyclo[Thr*-Gly-L-Orn-L-Asp-D-Ala-L-Asp-Gly-D-Ser-[(3R)-3-methyl-L-Glu-]-3-(2-aminobenzoyl)-L-Ala-]
所屬類別
原料藥：抗真菌類藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)202-204?C
沸點(diǎn)2078.2±65.0 °C(Predicted)
密度1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
閃點(diǎn)87℃
儲(chǔ)存條件-20°C儲(chǔ)存
儲(chǔ)存條件Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度可溶于甲醇：5mg/mL
酸度系數(shù)(pKa)4.00±0.10(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色無色至淡黃色
最大波長(λmax)260nm(EtOH)(lit.)
Merck14,2823
穩(wěn)定性從購買之日起 2 年內(nèi)保持穩(wěn)定。 DMSO 或乙醇溶液可在 -20℃ 下保存長達(dá) 3 個(gè)月。
InChIKeyDOAKLVKFURWEDJ-RWDRXURGSA-N
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H315-H319-H335
WGK Germany3
RTECS號(hào)HB5626000
海關(guān)編碼29419090
毒性LD50 i.v. in mice: 600 mg/kg (Debono)
常見問題列表
抗生素
達(dá)托霉素是自鏈霉菌(S.reseosporus)發(fā)酵液中提取得到一種全新結(jié)構(gòu)的環(huán)脂肽類抗生素，20世紀(jì)80年代由美國禮來公司發(fā)現(xiàn)，1997年由Cubist制藥公司研發(fā)成功，它不僅具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而且其作用模式也與任何一個(gè)已獲批準(zhǔn)的抗生素都不同：它通過擾亂細(xì)胞膜對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的生物合成，改變細(xì)胞質(zhì)膜的性質(zhì)，能在多個(gè)方面破壞細(xì)菌細(xì)胞膜功能，并迅速殺死革蘭氏陽性菌。達(dá)托霉素除了能作用于大多數(shù)臨床相關(guān)革蘭氏陽性菌外，更重要的是它在體外對(duì)已呈現(xiàn)甲氧西林(methicillin)、萬古霉素和利奈唑烷等耐藥性質(zhì)的分離菌株具有強(qiáng)力活性，這個(gè)特性對(duì)于危重感染患者具有非常重要的臨床意義。2003年9月美國食品藥品監(jiān)督管理局首次批準(zhǔn)達(dá)托霉素用于嚴(yán)重皮膚感染的治療，2006年3月批準(zhǔn)用于感染性疾病。
2006年1月獲歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)用于治療由某些革蘭陽性菌所致復(fù)雜性皮膚和軟組織感染。
2007年9月6日Cubist制藥公司宣布，歐盟已經(jīng)批準(zhǔn)其抗菌藥物注射用達(dá)托霉素（daptomycin for injection，Cubicin）用于治療金黃色葡球菌所致右心感染性心內(nèi)膜炎以及與右心感染性心內(nèi)膜炎或復(fù)雜性皮膚和軟組織感染相關(guān)的金黃色葡球菌菌血癥。
2010年7月29日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布信息，就診療過程中使用靜脈內(nèi)注射藥物達(dá)托霉素（daptomycin，Cubist制藥公司生產(chǎn)，商品名Cubicin）可能引起嗜酸細(xì)胞性肺炎的問題提醒患者以及醫(yī)療專業(yè)人員。嗜酸細(xì)胞性肺炎是一種罕見且非常嚴(yán)重的疾病，其癥狀主要包括發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促以及呼吸困難。
達(dá)托霉素的別名為達(dá)妥霉素。
抑菌作用
研究表明，達(dá)托霉素的抗菌譜活性與萬古霉素比較相似，主要是對(duì)革蘭陽性球菌有很強(qiáng)的抑菌作用，如對(duì)葡萄球菌spp 的MIC=0.125～0.5 μg/ml，對(duì)革蘭菌spp的 MIC=0.06～0.5μg/ml，對(duì)腸球菌的MIC= 0.25～2.0 μg/ml。達(dá)托霉素對(duì)革蘭陽性厭氧菌也有廣譜的抗菌活性，對(duì)消化鏈球菌spp. 的MIC=0.12μg/ml，對(duì)梭菌spp.MIC=0.5 μg/ml，對(duì)乳桿菌spp.MIC=1 μg/ml。達(dá)托霉素對(duì)于各種抗生素的耐藥菌都有很好的抑菌活性，如對(duì)耐甲氨西林金葡萄菌 (MRSA)的MIC=0.06～0.5 μg/ml，對(duì)耐甲氧西林表葡萄菌的MIC=0.0625～1 μg/ml，對(duì)耐苯唑西林的表葡萄菌的MIC=0.12～0.5 μg/ml，對(duì)高度耐氨基糖甙類抗生素的腸球菌的MIC=2.5μg/ml，對(duì)GmrBIa-腸球菌的MIC =0.5～1 μg/ml，對(duì)糖肽類抗生素耐藥腸球菌的MIC=1～2 μg/ml。
毒理學(xué)
根據(jù)美國禮來制藥實(shí)驗(yàn)室提供的數(shù)據(jù)顯示，達(dá)托霉素是一種比較安全、低毒的抗生素。小鼠的LD50＝142～159 mg/kg(狗200 mg/kg)，無致死，可導(dǎo)致體重下降，食欲減退，猴的LD50=25～200 mg/kg。主要癥狀是昏睡、肌無力、共濟(jì)失調(diào)、肌酐磷酸激酶提高，皮膚和眼睛接觸后有輕微刺激。以25～125 mg/kg不同劑量對(duì)小鼠給藥(靜脈注射)一個(gè)月，各劑量組均出現(xiàn)腎皮層管狀表皮和骨骼肌的退化，在150 mg/kg劑量組中還出現(xiàn)了坐骨神經(jīng)退化現(xiàn)象，但不影響生育能力，無致畸作用。6個(gè)月的慢性毒性實(shí)驗(yàn)中，給狗靜脈注射達(dá)托霉素，劑量分別為2，10，40 mg/(kg· d)，只有40 mg/(kg·d)劑量組的狗表現(xiàn)出膝跳反應(yīng)喪失和中度神經(jīng)軸突退化及輕微神經(jīng)傳遞速度遞減，但停藥2周后功能可恢復(fù)正常，一次給藥2.0mg/kg對(duì)人肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)無影響。作用機(jī)制
達(dá)托霉素（黑色表示）結(jié)構(gòu)中環(huán)狀結(jié)構(gòu)為極性端，尾部為非極性端，與磷脂分子的結(jié)構(gòu)接近。在鈣離子的作用下，與細(xì)胞膜上的PG磷脂（黃色表示）相似相容，插入到雙分子層中，低聚形成八面體的功能孔，細(xì)胞膜破壞，K+外流，細(xì)胞去極化，細(xì)胞膜電位的這種缺失抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡。達(dá)托霉素的這種作用機(jī)制不同于任何其他的抗生素，即使跟兩性霉素B等同屬于作用于細(xì)胞膜的抗病原微生物藥物，但作用也不完全相同。
達(dá)托霉素的作用機(jī)制與其他抗生素不同，它通過擾亂細(xì)胞膜對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的生物合成，改變細(xì)胞質(zhì)膜的性質(zhì)；另外，它還能通過破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜，使其內(nèi)容物外泄而達(dá)到殺菌的目的，因此細(xì)菌對(duì)達(dá)托霉素產(chǎn)生耐藥性可能會(huì)比較困難。
藥代動(dòng)力學(xué)
健康志愿受試者一次給藥 (靜脈注射)0.5～6.0 mg/kg的6個(gè)不同劑量和1.0 mg/kg14C標(biāo)記的達(dá)托霉素，結(jié)果表明達(dá)托霉素在體內(nèi)的t1/2較長(t1/2＝6～8 h)，分布容積(V=0.1～0.2 L/kg)較小，腎清除率CLr＝0.17～0.2 ml/(min·kg)。達(dá)托霉素在血液中基本以非代謝的原藥形式存在，腎臟為主要的代謝器官，78%左右的達(dá)托霉素從尿中排出體外，在尿中存在達(dá)托霉素的代謝產(chǎn)物，達(dá)托霉素在體內(nèi)的分布情況尚不完全清楚.敗血癥和心內(nèi)膜炎患者每隔12 h靜脈注射達(dá)托霉素3mg/kg，與健康自愿者相比，血峰濃度(cmax)平均為35.45，比健康人偏低，穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss＝0.21)增大，而且清除率(CL)也提高了22%。體內(nèi)活性和臨床應(yīng)用
本品主要應(yīng)用于治療由葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌所致的心內(nèi)膜炎、敗血癥、腹膜炎和尿路感染等疾病，尤其是各種耐藥株所引起的心內(nèi)膜炎。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，使用達(dá)托霉素治療由MRSA或其他耐藥株所引起的心內(nèi)膜炎、腹膜炎、肺炎、髓炎等疾病，其效果均優(yōu)于或等于萬古霉素，而且達(dá)托霉素在體內(nèi)t1/2長，毒副作用較小，因此具有相當(dāng)大的臨床應(yīng)用價(jià)值。在1990年10月報(bào)道了首例達(dá)托霉素對(duì)由金葡菌耐藥株引起的心內(nèi)膜炎治療失敗，分析其原因估計(jì)是達(dá)托霉素和蛋白質(zhì)的高親和力(90%)、給藥劑量低及病人的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與健康人不同，達(dá)托霉素的藥理學(xué)和臨床應(yīng)用的深入研究尚在繼續(xù)中。耐藥性
達(dá)托霉素耐藥株出現(xiàn)的機(jī)率低，耐藥性不強(qiáng)，從肺炎鏈球菌、腸球菌、葡萄球菌中，體外篩選達(dá)托霉素的耐藥株，肺炎鏈球菌耐藥株的發(fā)生機(jī)率最高，為1.2×10-6(16MIC)，金葡萄耐藥株的發(fā)生率最低，為7.0×10-9(8MIC)，一般MIC提高8～32倍。用不含抗生素的培養(yǎng)基傳代三次，耐藥性下降至1/2～1/4，在兔心內(nèi)膜炎模型中，達(dá)托霉素治療后，13%的兔子產(chǎn)生達(dá)托霉素耐藥性金葡萄菌，但耐藥性減弱，這說明達(dá)托霉素耐藥性的穩(wěn)定可能涉及多點(diǎn)突變。藥物相互作用
達(dá)托霉素與奈替米顯、阿米卡星、亞胺培南、磷霉素聯(lián)用時(shí)，有協(xié)同作用，可以提高抗菌活性，與替考拉寧、萬古霉素聯(lián)用時(shí)對(duì)Sma GmrBla-腸球菌有很好的抗菌活性，達(dá)托霉素與慶大霉素聯(lián)用對(duì)耐糖肽類抗生素的糞鏈球菌也有協(xié)同作用。這在動(dòng)物模型中已得到證實(shí)。達(dá)托霉素與妥布霉素聯(lián)合治療時(shí)，可以減輕妥布霉素的腎毒性，這一點(diǎn)與萬古霉素正好相反。