洛普替尼（TPX-0005）是由崔景榮博士創(chuàng)辦的TPTherapeutics公司研發(fā)的第四代ALK抑制劑，是一種廣譜的ALK、ROS1和TRK抑制劑，主要針對(duì)多種獲得性突變，包括ALKG1202R、ROS1G2032R和TRKAG595R突變等。2017年6月28日，TPTherapeutics公司宣布FDA已經(jīng)向其在研臨床新藥化合物TPX-0005頒發(fā)了孤兒藥資格，用于攜帶ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。TPX-0005目前正處于1/2期、開放標(biāo)簽、多中心臨床研究試驗(yàn)階段，在ALK、ROS1或NTRK1-3重排突變晚期實(shí)體瘤患者群體中評(píng)估安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性。產(chǎn)品特點(diǎn)TPX-0005擁有一種緊湊的三維大環(huán)分子結(jié)構(gòu)，分子量為355.37，比現(xiàn)有的所有ALK和ROS1抑制劑分子量更小。眾所周知，ALK抑制劑耐藥性機(jī)制總體來說有以下幾種：ALK激酶域繼發(fā)性耐藥突變、ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增、旁路和下游通路的激活、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等。TPX-0005的緊湊的小分子結(jié)構(gòu)使它在ATP內(nèi)部與中心結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，并且避免ATP結(jié)合位點(diǎn)之外的突變?cè)斐傻目臻g位阻，即避免臨床耐藥突變的干擾。另外，TPX-0005的分子比現(xiàn)有的所有ALK和ROS1抑制劑分子量更小，很可能具備不弱于Lorlatinib的強(qiáng)大穿透血腦屏障能力。主要作用從TPTherapeutics公司公布的數(shù)據(jù)來看，TPX-0005不僅對(duì)多種無突變的激酶有選擇性抑制作用，還可強(qiáng)效抑制WTALK(IC501.01nM)和突變ALKs，包括ALKG1202R(IC501.26nM)和ALKL1196M(IC501.08nM)。TPX-0005也已經(jīng)證實(shí)對(duì)ROS1激酶(ROS1WT0.07nM和ROS1G2032R0.456nM)和TRK家族有更強(qiáng)的抑制作用(TRKA0.826nM，TRKB0.052nM和TRKC0.096nM)。此外TPX-0005還對(duì)NIH3T3LMNA-TRKAG595R細(xì)胞中的LMNA-TRKAG595R(IC50<1nM)的磷酸化作用和SRCsubstratepaxillin(IC50107nM)有抑制作用。