TPX-0005(洛普替尼)是由崔景榮博士創(chuàng)辦的TP Therapeutics公司(http://www.chemdrug.com/company/)研發(fā)的第四代ALK抑制劑，是一種廣譜的ALK、ROS1和TRK抑制劑，**針對(duì)多種獲得性突變，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和TRKA G595R突變等。2017年6月28日，TP Therapeutics公司宣布FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/)已經(jīng)向其在研臨床新藥(http://www.chemdrug.com/)化合物TPX-0005頒發(fā)了孤兒藥資格，用于**攜帶ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。TPX-0005目前正處于1/2期、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心臨床研究試驗(yàn)(http://www.chemdrug.com/sell/24/)階段，在ALK、ROS1或NTRK1-3重排突變晚期實(shí)體瘤患者群體中評(píng)估安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性。

TPX-0005擁有一種緊湊的三維大環(huán)分子結(jié)構(gòu)，分子量為355.37，比現(xiàn)有的所有ALK和ROS1抑制劑分子量更小。眾所周知，ALK抑制劑耐藥性機(jī)制總體來(lái)說(shuō)有以下幾種：ALK激酶域繼發(fā)性耐藥突變、ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增、旁路和下游通路的激活、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等。TPX-0005的緊湊的小分子結(jié)構(gòu)使它在ATP內(nèi)部與中心結(jié)合位點(diǎn)**結(jié)合，并且避免ATP結(jié)合位點(diǎn)之外的突變?cè)斐傻目臻g位阻，即避免臨床耐藥突變的干擾。另外，TPX-0005的分子比現(xiàn)有的所有ALK和ROS1抑制劑分子量更小，很可能具備不弱于Lorlatinib的強(qiáng)大穿透血腦屏障能力。

從TP Therapeutics公司公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，TPX-0005不僅對(duì)多種無(wú)突變的激酶有選擇性抑制作用，還可強(qiáng)效抑制WTALK (IC50 1.01nM) 和突變ALKs，包括ALK G1202R (IC50 1.26nM) 和ALK L1196M (IC50 1.08nM)。TPX-0005也已經(jīng)證實(shí)對(duì)ROS1激酶(ROS1 WT 0.07nM和ROS1 G2032R 0.456nM)和TRK家族有更強(qiáng)的抑制作用(TRKA 0.826nM，TRKB 0.052nM和TRKC 0.096nM)。此外TPX-0005還對(duì)NIH3T3 LMNA-TRKA G595R細(xì)胞中的LMNA-TRKA G595R (IC50 < 1nM)的磷酸化作用和SRC substrate paxillin (IC50 107nM)有抑制作用。

據(jù)TP Therapeutics公司在2016年AACR年會(huì)報(bào)告稱，TPX-0005不僅是一種廣譜的ALK突變抑制劑，還可通過(guò)抑制SRC克服原發(fā)耐藥及轉(zhuǎn)移性特征，并且特別具有解決臨床上ALK耐藥機(jī)制的潛力，包括繼發(fā)性耐藥突變、旁路和下游通路的激活、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等。該藥將為臨床**提供新的機(jī)會(huì)，抑制ALK、ROS1或TRK家族在實(shí)體惡性腫瘤中的異常信號(hào)傳導(dǎo)，克服難治性患者的多重耐藥性機(jī)制。