Eprenetapopt (APR-246) 是首創(chuàng)的在 TP53 突變細(xì)胞中恢復(fù)野生型p53功能的小分子。Eprenetapopt 引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。Eprenetapopt 還抑制硒蛋白硫氧還蛋白還原酶 1 (TrxR1)。
Eprenetapopt 抑制體外重組 TrxR1 和細(xì)胞內(nèi)的 TrxR1。無(wú)論 p53 狀態(tài)如何,Eprenetapopt 都會(huì)抑制細(xì)胞 TrxR1 活性。Eprenetapopt 可以通過靶向 TrxR1 直接影響細(xì)胞氧化還原狀態(tài)。幾種小分子已被證明可以恢復(fù)突變體 p53 的野生型活性,包括 CP-31398、PRIMA-1 和 Eprenetapopt、MIRA、STIMA、PhiKan-083 和 NSC319726。PRIMA-1 及其甲基化類似物 Eprenetapopt 促進(jìn)突變體 p53 的正確折疊,通過細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)細(xì)胞死亡,并抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)。Eprenetapopt 還顯示可重新激活與 p53[1]具有高度結(jié)構(gòu)同源性的 p63 和 p73 蛋白的突變形式。Eprenetapopt 是一種強(qiáng)大的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。與 p53 無(wú)效親代細(xì)胞相比,Eprenetapopt 可以增強(qiáng)攜帶突變型 p53 的細(xì)胞的凋亡。大多數(shù) p53 突變體與 Hsp70 蛋白形成復(fù)合體。Eprenetapopt 處理增加 Hsp70 表達(dá)和核仁易位,同時(shí)誘導(dǎo)突變體 p53 的核仁積累。幾行證據(jù)表明 Eprenetapopt 也可以獨(dú)立于細(xì)胞的 p53 狀態(tài)發(fā)揮作用。它可以使具有突變型或野生型 p53 和 p53-/- 細(xì)胞的前列腺癌細(xì)胞系放射增敏。將突變體 p53 (p53ser249 或 p53gln248) 引入 p53-/- 肝癌細(xì)胞可增加對(duì) Eprenetapopt 的敏感性,但不會(huì)誘導(dǎo) p53 靶基因。Eprenetapopt 會(huì)定期誘導(dǎo)突變體 p53 表達(dá)細(xì)胞的細(xì)胞凋亡[2]。
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