上期我們?yōu)榇蠹医榻B了肺癌相關(guān)的信號(hào)通路和關(guān)鍵靶點(diǎn)，以及mIHC在肺癌研究中的應(yīng)用。在本期的文章中，小優(yōu)繼續(xù)為大家介紹另一個(gè)比較熱門(mén)且經(jīng)典的癌癥：肝癌相關(guān)的信號(hào)通路及關(guān)鍵靶點(diǎn)。

肝癌是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。肝癌主要分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌是指起源于肝臟的惡性腫瘤，其中最常見(jiàn)的類型是肝細(xì)胞癌（HCC），占原發(fā)性肝癌的95%左右。HCC通常在潛在的慢性肝病的背景下發(fā)展，主要是由丙型肝炎病毒（HCV）、乙型肝炎病毒（HBV）、非酒精性脂肪性肝炎或酒精使用障礙引起的。肝癌研究有哪些經(jīng)典的信號(hào)通路和關(guān)鍵靶點(diǎn)呢？快來(lái)和小優(yōu)一起看看吧~

一、生長(zhǎng)因子相關(guān)信號(hào)通路

1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）
VEGFR是癌癥中一個(gè)重要的受體家族，有助于新血管生成和轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散。VEGFR具有一個(gè)用于VEGF結(jié)合的胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)具有酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。配體結(jié)合后，VEGFR激活細(xì)胞內(nèi)受體區(qū)域的酪氨酸激酶，使酪氨酸殘基磷酸化，并激活下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。在5-7%的人類HCC中發(fā)現(xiàn)了VEGFA（染色體6p21）的高水平DNA擴(kuò)增。此外，高VEGF水平與腫瘤血管侵襲及更差的臨床結(jié)果相關(guān)。FDA批準(zhǔn)用于治療晚期HCC患者的大多數(shù)分子靶向藥物sorafenib，lenvatinib ，regorafenib，cabozantinib和ramucirumab等靶向VEGFR2信號(hào)。
 

涉及生長(zhǎng)因子相關(guān)通路
 

2、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）
FGFR是高度保守的跨膜受體，具有酪氨酸激酶活性，可以通過(guò)不同的下游途徑發(fā)出信號(hào)（例如，RASRAF和PI3P-AKT級(jí)聯(lián)）。FGFR信號(hào)參與肝臟的胚胎發(fā)育，是成人傷口愈合和血管生成的關(guān)鍵。在HCC中，高達(dá)8%的患者具有高水平的FGF19/FGF4位點(diǎn)的DNA擴(kuò)增。選擇性阻斷FGF19在HCC實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示出抗腫瘤活性。選擇性FGFR4抑制劑Fisogatinib也顯示出緩解肝癌的效果。

3、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）
TGF-α是一種在肝細(xì)胞中正常表達(dá)的多肽，促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化。TGF-α是EGFR配體，是EGF家族的成員。肝損傷后慢性炎癥中分泌的不同細(xì)胞因子的聯(lián)合作用可上調(diào)TGF-α 。TGF-α參與肝再生、肝細(xì)胞增殖、不典型增生和HCC的發(fā)生。TGF-α在MT1/TGF -α轉(zhuǎn)基因小鼠的肝腫瘤形成中證實(shí)了其在HCC發(fā)病中的作用。其他體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證明了TGF-α和TGF-β途徑在HCC形成中的協(xié)同作用。

TGF-β信號(hào)在細(xì)胞增殖、凋亡、分化、遷移和侵襲等過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。但是，除了TGF-β調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的直接作用外，它還具有控制周圍基質(zhì)、免疫和炎癥過(guò)程的相關(guān)作用。在包括HCC在內(nèi)的許多癌癥中，TGF-β在肝細(xì)胞癌中發(fā)揮腫瘤抑制和腫瘤促進(jìn)的雙重作用。
 

TGF-β信號(hào)通路
 

4、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）
EGFR是一種參與細(xì)胞增殖、分化和存活的跨膜受體。EGFR在人肝硬化組織和HCC中過(guò)表達(dá)，并與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。EGFR抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼在HCC實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示出抗腫瘤活性，然而，這在測(cè)試EGFR抑制劑的臨床研究中尚未得到證實(shí)。這種差異可以部分解釋為EGFR在不同細(xì)胞類型中的環(huán)境特異性作用。

5、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）
IGF信號(hào)參與細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡抑制。IGF受體是由兩條細(xì)胞外α-鏈和兩條細(xì)胞內(nèi)β-鏈組成的四聚體結(jié)構(gòu)，具有酪氨酸激酶活性。選擇性剪接可以產(chǎn)生IGFR的變體，即IRA和IRB。IGF配體與其受體的結(jié)合由IGFBPs調(diào)節(jié)，最終觸發(fā)PI3K-AKT、MAPK和mTOR通路的下游激活。
IGF通路在20%的早期HCC中被激活，選擇性抑制IGF- 1R在HCC實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭芯哂锌鼓[瘤活性。

二、PI3K-AKT-mTOR

在正常細(xì)胞中，PI3K-AKT-mTOR通路調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、增殖和分化。mTOR通路對(duì)HCC細(xì)胞增殖和存活至關(guān)重要，其選擇性抑制在HCC實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭芯哂锌鼓[瘤作用。mTOR通路在高達(dá)40%的早期HCC患者中激活，主要是通過(guò)其配體的過(guò)表達(dá)。

三、RAF/ERK/MAPK

Raf/MEK/ERK通路調(diào)節(jié)關(guān)鍵的細(xì)胞過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、分化、血管生成和存活。RAS是人類最早發(fā)現(xiàn)的致癌基因之一。與鄰近的非腫瘤組織相比，HCC組織中MEK1/2的磷酸化水平升高。組成性激活MAPK通路的主要機(jī)制是RAS中的致癌突變。MAPK在HCC中激活的主要機(jī)制涉及異常表觀遺傳調(diào)控和配體過(guò)表達(dá)。

四、WNT-β-catenin

WNT-β-catenin通路是高度保守的，是肝臟發(fā)育的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。Wnt-β-catenin通路可以通過(guò)多種方式異常激活。HCC中最常見(jiàn)的突變是30%的病歷中發(fā)生β-catenin（CTNNB1）的突變或5-10%的病例中發(fā)生AXIN1/2的突變。WNT信號(hào)也可以通過(guò)SOX1和FZD相關(guān)蛋白的異常甲基化、分泌的卷曲相關(guān)蛋白的乙?；⒄{(diào)節(jié)性ncrna 或缺氧相關(guān)途徑激活。
 

WNT-β-catenin通路
 

五、JAK/STAT

JAK/STAT信號(hào)在細(xì)胞增殖、干細(xì)胞維持、分化和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。一些研究證實(shí)了HCC中該通路的異常激活。在75例hcv相關(guān)HCC隊(duì)列中，發(fā)現(xiàn)JAK/STAT通路的幾個(gè)成員在癌前組織和早期HCC中失調(diào)。所有檢測(cè)的hcc均顯示至少兩種JAK/STAT抑制劑下調(diào)，這表明JAK/STAT通路的無(wú)限制激活是肝臟腫瘤發(fā)生所必需的。

 JAK/STAT信號(hào)通路

部分相關(guān)產(chǎn)品

抗體

激活劑和抑制劑

在肝癌研究中，使用多重?zé)晒饷庖呓M化技術(shù)（mIHC）對(duì)關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)是常用且高效的研究技術(shù)。mIHC和傳統(tǒng)的免疫組化相比，具有以下的顯著優(yōu)勢(shì)：
1. 多靶點(diǎn)同時(shí)檢測(cè)：mIHC技術(shù)能夠在單個(gè)組織切片上同時(shí)檢測(cè)多個(gè)靶點(diǎn)，這對(duì)于研究腫瘤微環(huán)境中的復(fù)雜細(xì)胞相互作用尤為重要。通過(guò)提供細(xì)胞或組織內(nèi)部靶標(biāo)的空間定位信息，便于理解細(xì)胞間的關(guān)系和相互作用。
2. 更高的靈敏度和定量能力：mIHC技術(shù)具有較大的線性動(dòng)態(tài)范圍，通過(guò)酪胺信號(hào)放大（TSA）技術(shù)，mIHC可以顯著增強(qiáng)抗原相關(guān)的熒光信號(hào)，使得低豐度的靶標(biāo)也能被有效檢測(cè)。
3. 減少樣品消耗：通過(guò)在一張切片上進(jìn)行多靶點(diǎn)分析，mIHC技術(shù)減少了對(duì)珍貴樣品的需求，也適合大規(guī)模的生物標(biāo)志物分析。

肝癌常用的IHC/mIHC的檢測(cè)指標(biāo)有：CK，HepPar-1，AFP，Arg-1，HSP70等

部分熱賣產(chǎn)品

參考文獻(xiàn)
【1】Garcia-Lezana T, Lopez-Canovas JL, Villanueva A. Signaling pathways in hepatocellular carcinoma. Adv Cancer Res. 2021;149:63-101. doi: 10.1016/bs.acr.2020.10.002. Epub 2020 Nov 24. PMID: 33579428.

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