1-(3,5-二叔丁基-2-羥基苯亞甲胺)-2-茚醇類手性配體的應(yīng)用

1-(3,5-二叔丁基-2-羥基苯亞甲胺)-2-茚醇類手性配體，作為O,N,O-型三齒配體，可形成結(jié)構(gòu)多樣、性質(zhì)特殊的功能配合物，在化學(xué)以及材料等領(lǐng)域都具有廣泛的研究前景。多年來，對這類化合物的研究一直是生物醫(yī)藥及有機(jī)化學(xué)等領(lǐng)域的熱點(diǎn)。本文僅以以下幾個例子說明這類配體在不對稱反應(yīng)中的應(yīng)用。

1、氮雜環(huán)丙烷的對映選擇性開環(huán)反應(yīng)

哈佛大學(xué)Jacobsen教授于1999年報(bào)道了一種Cr(III)-三齒席夫堿配合物催化的meso-氮雜環(huán)丙烷對映選擇性開環(huán)的方法（圖1）。經(jīng)過一系列的條件篩選，(1S,2R)-1-(3-二苯基甲基硅基-2-羥基苯亞甲胺)-2-茚醇/Cr(III)配合物被確定為最佳催化劑，可高效地催化TMSN₃參與的meso-氮雜環(huán)丙烷開環(huán)反應(yīng)，均能以優(yōu)秀的收率和對映選擇性獲得疊氮-N-2,4-二硝基芐基氨基產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)過還原可以獲得C2對稱的1,2-二胺，這一方法為合成手性二胺類手性助劑及配體提供了一條有效的途徑。相關(guān)成果發(fā)表在Org. Lett. 1999, 1, 1611-1613 上。

圖1

2、不對稱雜Diels–Alder反應(yīng)

四川大學(xué)馮小明院士于2005年報(bào)道了(1S,2R)-1-(3,5-二叔丁基-2-羥基苯亞甲胺)/Ti(OiPr)₄催化的醛與布拉薩德氏二烯的不對稱雜Diels–Alder反應(yīng)，該反應(yīng)以48%的收率、47%的對映選擇性獲得相應(yīng)的環(huán)加成產(chǎn)物。經(jīng)過一系列三齒席夫堿配體的篩選后，作者發(fā)現(xiàn)二苯基取代的席夫堿配體L13具有更好的催化性能，能以高達(dá)99%的對映選擇性獲得一系列二氫吡喃酮衍生物（圖2、Eur. J. Org. Chem. 2005, 3542–3552）。2008年，杜倫大學(xué)Whiting教授對過渡金屬催化的酰亞硝基衍生物原位Diels–Alder反應(yīng)進(jìn)行了系統(tǒng)的機(jī)理研究。鄰亞硝基甲苯與環(huán)己烯在釕/(1S,2R)-1-(3,5-二叔丁基-2-羥基苯亞甲胺)-2-茚醇絡(luò)合物的催化下發(fā)生雜Diels–Alder反應(yīng)，該反應(yīng)為二級動力學(xué)反應(yīng)k=2.2×10^-3s^-1M^-1(圖3、Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 869-882)。

圖2

圖3

3、硝基烯烴與吲哚衍生物的不對稱Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)

Bhanage團(tuán)隊(duì)于2015年報(bào)道了一種手性Zn(II)-席夫堿絡(luò)合物催化的硝基烯烴與吲哚衍生物的不對稱Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)。在室溫下(1S,2R)-1-(3,5-二叔丁基-2-羥基苯亞甲胺)-2-茚醇和Zn(OTf)₂先混合攪拌10分鐘，再加入吡啶攪拌30分鐘，即可制備手性Zn(II)/茚醇配合物（圖4）。該配合物在lex = 471 nm處甲苯溶劑中表現(xiàn)出最強(qiáng)的熒光強(qiáng)度。作者對硝基烯烴與吲哚衍生物的不對稱Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)進(jìn)行了一系列條件篩選，最優(yōu)反應(yīng)條件為：吲哚（0.5 mmol）、反式-b-硝基烯烴苯乙烯（0.6 mmol）、1-(3,5-二叔丁基-2-羥基苯亞甲胺)-2-茚醇（0.05 mmol）、Zn(OTf)₂（0.05 mmol）、吡啶（0.15 mmol）、-15^oC下反應(yīng)40小時(shí)。在最優(yōu)反應(yīng)條件下，一系列吲哚和取代的苯乙烯能以85-94%的收率、69-78%的對映選擇性轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的Friedel-Crafts烷基化產(chǎn)物（圖5）。相關(guān)成果發(fā)表在Catal. Sci. Technol. 2015, 5, 1514-1520上。

圖4

圖5

4、丙交酯的開環(huán)聚合反應(yīng)

2007年韓國Kim和Do團(tuán)隊(duì)通過改變?nèi)軇瑢?shí)現(xiàn)了含手性三齒席夫堿配體的三氯化鈦和二氯化鈦配合物的合成，這些配體衍生自(1R,2S)-(1)-1-氨基茚醇（圖6）。單晶X射線分析表明，氯鈦配合物是八面體結(jié)構(gòu)，席夫堿占據(jù)經(jīng)向位置。盡管氯鈦配合物缺乏典型的引發(fā)基團(tuán)，如醇鹽或酰胺，但它們是L-丙交酯（L-LA）開環(huán)聚合反應(yīng)的有效催化劑，分子量與[L-LA]/[Ti]比值有線性關(guān)系，表現(xiàn)出非常窄的多分散性指數(shù)。相關(guān)成果發(fā)表在Inorg. Chem. 2007, 46, 7701-7703上。

圖6

5、叔丁基二硫化物的不對稱氧化反應(yīng)

早在1998年加利福尼亞大學(xué)Ellman教授報(bào)道了第一例叔丁基二硫化物的不對稱氧化反應(yīng)，在0.25mol%的VO(acac)₂和0.26mol%的手性席夫堿配體6a的催化下，使用雙氧水作為氧化劑，叔丁基二硫化物能以較好的對映選擇獲得叔丁基硫代亞磺酸叔丁酯（圖7）。當(dāng)使用茚醇衍生的手性席夫堿配體6r時(shí)，該反應(yīng)能以81%的收率、58%的對映選擇性獲得相應(yīng)產(chǎn)物。產(chǎn)物硫代亞磺酸叔丁酯通過巰基叔丁酯的立體選擇性親核置換，可作為手性叔丁亞砜基化合物的優(yōu)良前體。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 8011-8019上。最近武漢科技大學(xué)葉龍教授利用相似的催化體系VO(acac)₂/手性席夫堿配體L，實(shí)現(xiàn)了苯硫酚前手性中間體的不對稱氧化，獲得相應(yīng)的手性亞砜化合物，手性亞砜化合物經(jīng)歷閉環(huán)反應(yīng)形成具有立體選擇性的七元環(huán)結(jié)構(gòu)，最終合成藥物馬拉利西巴特(圖8)。相關(guān)成果發(fā)表在J. Org. Chem. 2024, 89, 14510-14514上。

圖7

圖8

6、醛的不對稱加成反應(yīng)

賓夕法尼亞大學(xué)Walsh團(tuán)隊(duì)通過氨基醇和醛的縮合反應(yīng)了一系列三齒手性席夫堿配體。作者將這些配體應(yīng)用于醛的不對稱三甲基硅烷腈化反應(yīng)的研究，其中(1S,2R)-1-(3-叔丁基-2-羥基苯亞甲胺)-2-茚醇表現(xiàn)出較好的活性和立體選擇性（圖9）。對茴香醛在配體1b的催化下發(fā)生不對稱腈化反應(yīng)，并以高達(dá)95%的對映選擇性獲得相應(yīng)的加成產(chǎn)物。作者指出在這一反應(yīng)中，金屬中心周圍的空間擁擠立體效應(yīng)對于形成具有活性的不對稱催化劑中心是十分重要的。相關(guān)成果發(fā)表在Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 149-154上。

圖9

7、肉桂醇及其類似物的不對稱溴氯化反應(yīng)

杭州師范大學(xué)徐利文教授于2016年報(bào)道了O,N,O-型三齒配體促進(jìn)的不對稱溴氯化反應(yīng)（圖10）。當(dāng)使用1-(3,5-二叔丁基-2-羥基苯亞甲胺)-2-茚醇作為手性配體時(shí)，該反應(yīng)能以58%的收率、60%的對映選擇性獲得相應(yīng)二鹵化產(chǎn)物。二苯基取代的席夫堿配體在這一反應(yīng)中表現(xiàn)出更為優(yōu)異的立體選擇性和化學(xué)選擇性，在最優(yōu)反應(yīng)條件下芳基烯丙基醇與NBS、ClTi(OiPr)₃發(fā)生溴氯化反應(yīng)，能以高達(dá)93%的對映選擇性、50:1的化學(xué)選擇性獲得一系列含有兩個相鄰鹵素立體中心的芳香溴氯醇衍生物。為了進(jìn)一步探索反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了非線性效應(yīng)研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明存在正的非線性效應(yīng)，這表明可能存在二聚體或更高的寡聚體物種。但是由于鈦催化的不對稱反應(yīng)的復(fù)雜性，反應(yīng)過程中可能會存在多種形式的催化劑相互交換。同時(shí)，作者也表明該反應(yīng)的區(qū)域選擇性是底物控制的，中間體溴物種的芐基性質(zhì)導(dǎo)致底物具有強(qiáng)烈的電子偏好，有利于氯在芐位進(jìn)攻，使得氯原子加成到離醇更遠(yuǎn)的位點(diǎn)。相關(guān)成果發(fā)表在Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 7927–7932上。

圖10

綜上所述，1-(3,5-二叔丁基-2-羥基苯亞甲胺)-2-茚醇類手性配體含有氧-氮-氧三個配位位點(diǎn)，能與多種金屬發(fā)生配位，同時(shí)由于其骨架結(jié)構(gòu)的特殊立體性質(zhì)使得這類配體在不對稱開環(huán)、加成、雜Diels–Alder、Friedel-Crafts烷基化、氧化等反應(yīng)中具有較好的應(yīng)用前景。

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