手性BTFM-Garphos和DTBM-Garphos配體在不對稱反應中的應用

軸手性膦配體在不對稱過渡金屬催化反應中有著非常重要的作用。Garphos配體是一類重要的配體，具有軸手性聯苯雙齒膦的特征結構。隨著越來越多不對稱反應的開發(fā)，軸手性膦配體的設計、合成以及應用就成為了不對稱催化領域的研究熱點?？茖W家們不懈努力，基于Garphos骨架，從配體的電子性質和空間位阻進行調控，升級改造出一些具有特色的可商品化手性配體，如BTFM-Garphos配體和DTBM-Garphos配體（圖1）。它們已經被廣泛應用于不對稱金屬催化和天然產物合成等領域。

圖1

2017年中國科學院大連化學物理研究所周永貴課題組成功實現了銥催化的對映選擇性雜芳環(huán)化合物3-取代吡咯并[1,2-a]吡嗪的直接氫化，合成了一系列光學活性的1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡唑化合物。該反應以[Ir(COD)Cl]₂為催化劑、以(R)-BTFM-Garphos 為配體、H₂(600 psi)、THF作溶劑、60^oC條件下反應24小時，獲得了高達98%收率、96%ee的不對稱氫化產物。值得說明的是，克級反應僅需0.2mol%的銥催化劑，就能獲得93%收率、93%ee的目標產物，體現了該反應的實際應用價值。相關工作發(fā)表在Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 2762-2767上（圖2）。

圖2

2018年日本東京工業(yè)大學Mikami團隊報道了第一例銅/(R)-BTFM-Garphos催化的氟烷基丙酮酸酯的不對稱甲基化反應，以中等到優(yōu)異的收率、良好到優(yōu)異的對映選擇性合成了具有CF₃, CF₂H, CF₂Br,和n-C_nF_2n+1 (n = 2, 3, 8)基團的α-氟代叔醇產物。手性膦配體中的軸向骨架和磷原子上的取代基對反應的對映選擇性有關鍵影響。但是，這一催化體系應用于三氟烷基酮的不對稱甲基化反應時，并沒有獲得理想的結果（7%的收率、8%的ee）。相關工作發(fā)表在Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 576-582上（圖3）。

圖3

2021年華東師范大學董開武教授開發(fā)了一種鈀催化的鄰碘苯胺與聯烯的不對稱羰基化Heck反應，高效地構筑了含有氮雜季碳中心的環(huán)化產物2,3-二氫-1H -4-喹啉酮。在這一反應中，作者考察評估了包括雙齒膦配體、大位阻單膦配體、膦-氮雙齒配體、含氮雙齒配體以及亞膦酸酯和亞膦酰胺配體在內近三十種不同種類和骨架的經典手性配體，然而這些配體均不能同時兼顧不對稱羰基化 Heck 環(huán)化反應的收率和對映體選擇性。經過不懈的努力，作者采用緩慢滴加鄰碘苯胺的進料方式，以及加入可溶性銀鹽的手段，用(R)-BTFM-Garphos 作為手性配體實現了高對映體選擇性的不對稱羰基化Heck反應，合成了一系列含有氮雜季碳中心的手性二氫喹啉酮化合物。相關工作發(fā)表在Org. Chem. Front. 2021, 8, 1163-1169上（圖4）。

圖4

2021年中國科學院上海有機化學研究所王曉明課題組與廈門大學黃培強教授合作，采用銥-銅雙金屬接力催化的方式，實現了惰性酰胺的脫氧不對稱炔基化反應。通過金屬銥催化酰胺選擇性還原和手性炔銅/(R)-BTFM-Garphos捕捉反應中間體相融合，實現了芳基酰胺和端炔的脫氧不對稱交叉偶聯，合成了一系列具有優(yōu)異對映選擇性的炔丙胺化合物。該反應具有反應條件溫和及官能團兼容性良好等優(yōu)勢，在酰胺脫氧不對稱合成手性胺的領域具有潛在的應用前景。相關工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 26604-26609上（圖5）。

圖5

2022年新加坡國立大學葛少中課題組以Co(acac)₂和雙膦配體(R)-BTFM-Garphos為催化劑，發(fā)展了含氟烷基取代末端烯烴與HBpin的不對稱硼氫化反應，能以高達86%的收率、98%的ee獲得含氟烷基取代的烷基硼酸酯。產物手性β-CF₃取代的烷基硼酸酯可以很容易地以立體定向的方式轉化為各種含有CF₃取代的碳手性中心化合物。這種不對稱硼氫化反應為各種含氟烷基取代的手性有機氟化合物的合成提供了廣泛的基礎。相關工作發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 15333-15338上（圖6）。

圖6

2023年中國科技大學顧振華教授開發(fā)了一種具有極高活性和立體選擇性的二銠/(S)-BTFM-Garphos催化體系，實現了4-號位含有大位阻取代基靛紅類化合物的立體選擇性加成反應，成功應對了大位阻靛紅對映選擇性加成困難的挑戰(zhàn)。值得說明的是，反應通常在幾分鐘內即可完成，產物同時具有軸手性和季碳手性中心。作者認為，除了電子效應以外，BTFM-Garphos中的三氟甲基會阻止催化物種發(fā)生C-H金屬化過程，而是形成金屬-羥基物種M6，進而加速后續(xù)加成進程。相關工作發(fā)表在Org. Lett. 2023, 25, 3281-3286上（圖7）。

圖7

2024年上海交通大學劉家旺課題組利用光/鈀協(xié)同催化體系，發(fā)展了聯雜芳環(huán)（類）鹵代物與CO₂以及烷基溴化物的串聯不對稱羧化和原位酯化反應，通過動態(tài)動力學不對稱轉化過程，使用(R)-BTFM-Garphos作為最優(yōu)配體，成功實現了CO₂參與軸手性酯的高效、高選擇性合成。機理研究表明：加入烷基溴原位快速捕獲手性羧基陰離子中間體從而生成構象穩(wěn)定的軸手性酯，是反應取得成功的關鍵。相關工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202413949上（圖8）。

圖8

2023年上海交通大學張萬斌教授團隊基于多重色散相互作用（MADI），開發(fā)了一種高效的CuTc/(R)-DTBM-Garphos催化體系，實現了α,β-不飽和環(huán)外戊酮的化學選擇性不對稱氫化反應，底物中只有C=O雙鍵被選擇性還原，而底物中烯醇互變形成的C=C雙鍵的速度雖然比C=O雙鍵的氫化速度快，但沒有C=C雙鍵被氫化。作者篩選了諸多手性配體，其中使用(R)-DTBM-Garphos作為手性配體獲得了最好的結果，得到了一系列手性環(huán)外烯丙基戊醇（ee高達96%，轉化率高達99%，產率高達99%）。值得說明的是，作者通過DFT計算及其IGMH和EDA分析證明了催化劑和底物之間的多重色散相互作用發(fā)揮了關鍵作用，降低了反應能壘，減少了副反應的發(fā)生。相應成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202306380上（圖9）。

圖9

2024年張萬斌教授團隊利用MADI的協(xié)同促進策略，實現了銅催化鄰位溴取代二芳基酮的不對稱氫化反應，在篩選的配體中，(R)-DTBM-Garphos提供了最佳的催化結果，獲得了一系列手性二芳基醇化合物（ee高達95%，產率高達99%）。通過克級規(guī)模制備和產物進一步的轉化，包括合成(S)-Neobenodine的關鍵中間體和商業(yè)化藥物(R)-Cloperastine，展示了該銅催化體系的實用性。相關工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202416313上（圖10）。

圖10

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