1999年，Grubbs教授在催化劑結(jié)構(gòu)與性能關(guān)系的系統(tǒng)研究中發(fā)現(xiàn)催化劑的活性與其中一個(gè)膦配體的解離有關(guān)。Grubbs教授認(rèn)為在烯烴復(fù)分解反應(yīng)催化循環(huán)過(guò)程中經(jīng)過(guò)了一個(gè)高活性的單膦中間體，然后才與烯烴發(fā)生氧化加成。根據(jù)這一設(shè)計(jì)理念，Grubbs教授對(duì)第一代Grubbs催化劑作了進(jìn)一步改進(jìn)，使用比膦配體具有更強(qiáng)給電子能力和更高穩(wěn)定性的N-雜環(huán)卡賓配體代替其中一個(gè)膦配體，得到了具有更高活性和立體選擇性的第二代Grubbs催化劑（圖1）。
圖1
與第一代催化劑相比，第二代Grubbs催化劑具有更高的反應(yīng)活性和選擇性，具有相似的穩(wěn)定性，但第二代Grubbs催化劑對(duì)空氣和水敏感，需要在惰性氣體保護(hù)下使用。第二代Grubbs催化劑的催化活性比第一代催化劑提高了兩個(gè)數(shù)量級(jí)，在開(kāi)環(huán)復(fù)分解聚合反應(yīng)中的用量可以降低到百萬(wàn)分之一，在某些關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)中的用量也僅為萬(wàn)分之五。特別適用于低張力的環(huán)狀烯烴及位阻較大的多取代烯烴的合成。例如：在催化分子內(nèi)關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)（RCM）生成大環(huán)類化合物時(shí)，第一代Grubbs催化劑很容易發(fā)生分子間復(fù)分解反應(yīng)，而使用第二代Grubbs催化劑可以有效地提高分子內(nèi)RCM反應(yīng)的產(chǎn)率（圖2）。
圖2
Grubbs二代催化劑在催化多取代烯烴的RCM反應(yīng)時(shí)，能夠克服位阻的影響，高產(chǎn)率地得到三取代和四取代的環(huán)烯產(chǎn)物（圖3）。
圖3
第二代Grubbs催化劑的應(yīng)用不僅推動(dòng)了有機(jī)合成方法學(xué)的發(fā)展，也在醫(yī)藥、材料等領(lǐng)域具有深遠(yuǎn)的影響。例如：2004年，Wood小組將Grubbs催化劑促進(jìn)的烯烴復(fù)分解反應(yīng)巧妙地應(yīng)用在PKC激活劑Ingenol的全合成中。Wood小組在B、C環(huán)建立之前建立了C8和C10的立體化學(xué)，化合物13在Grubbs二代催化劑的作用下發(fā)生關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)，獲得Ingenol的核心骨架。值得說(shuō)明的是，光學(xué)純的前體11在Grubbs一代催化劑的催化作用下，幾乎以定量的產(chǎn)量獲得開(kāi)環(huán)復(fù)分解產(chǎn)物12。這一策略也常用于開(kāi)環(huán)復(fù)分解聚合過(guò)程。
圖4
Grubbs二代催化劑也適用于大環(huán)多烯體系的關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)。Winssinger小組利用這一策略實(shí)現(xiàn)了十四元環(huán)pochonin C的構(gòu)筑（圖5）。三烯化合物61在Grubbs二代催化劑催化下，甲苯中于120oC下反應(yīng)10分鐘，發(fā)生關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)形成區(qū)域選擇性和立體選擇性專一的E,Z-共軛二烯62。只需要進(jìn)一步修飾即可獲得目標(biāo)分子64。環(huán)氧化合物的構(gòu)象對(duì)該反應(yīng)有較大的影響，當(dāng)使用順式環(huán)氧化合物65為底物時(shí)，僅能以21%的收率獲得區(qū)域選擇性和立體選擇性專一的產(chǎn)物66。
圖5
此外，Grubbs催化劑介導(dǎo)的反應(yīng)也被應(yīng)用于近年來(lái)興起的訂書(shū)釘肽（stapled peptide）多肽藥物跨膜遞送新型技術(shù)（圖6）。
圖6
相關(guān)產(chǎn)品：
