Pyridophos配體作為一種手性P,N配體，具有與膦氧相連構(gòu)象受限的環(huán)狀吡啶骨架，在一系列不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的立體選擇性。

2006年，巴塞爾大學(xué)Pfaltz教授首次報(bào)道了一系列吡啶基次磷酸酯配體（Pyridophos）。以外消旋的吡啶醇為原料，通過(guò)HPLC手性拆分、動(dòng)力學(xué)拆分或者相應(yīng)酮的不對(duì)稱還原獲得光學(xué)純的吡啶醇原料，隨后與二芳基N,N-二乙基胺或二烷基氯化膦合成Pyridophos配體。通過(guò)改變吡啶環(huán)和膦原子上的取代基，或者改變碳環(huán)的大小，可以針對(duì)性地對(duì)配體結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化。[Ir(cod)Cl]₂與Pyridophos在50^oC二氯甲烷溶液中絡(luò)合為相應(yīng)的手性銥-吡啶膦配合物，通過(guò)陰離子交換獲得了一系列手性銥催化劑26（圖1）。作者將其運(yùn)用在(E)-2-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中，催化劑26e (R¹ = Ph, R² = oTol, n = 1), 26g (R¹ = Ph, R² = tBu, n = 1), 26r (R¹ = Ph, R² = oTol, n = 2) 均能獲得>99%的對(duì)映選擇性。不同取代的烯烴、烯丙基醇、α,β-不飽和酯在手性銥-吡啶膦催化劑催化下獲得完美的收率和對(duì)映選擇性。作者將這些催化劑進(jìn)一步應(yīng)用于呋喃衍生物的不對(duì)稱還原反應(yīng)，含有富電性(tBu)₂P基團(tuán)的配體在這類底物中有更好的適配性，催化劑26 g (R¹ = Ph, R² = tBu, n = 1)和26p (R¹= Me, R² = oTol, n = 2)開(kāi)辟了一條新穎的四氫呋喃和苯并二氫呋喃的合成路線（圖2）。相關(guān)工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2006,45, 5194-5197上。

圖1

圖2

同年，中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所周永貴研究員從環(huán)己酮或環(huán)戊酮出發(fā)，也發(fā)展了一系列結(jié)構(gòu)類似的手性銥-吡啶膦催化劑。這類手性銥-吡啶膦催化劑在(E)-1,2-二苯基丙烯的不對(duì)稱氫化中表現(xiàn)出優(yōu)異的對(duì)映選擇性,特別是吡啶環(huán)上帶有對(duì)甲基苯基取代的催化11f表現(xiàn)出高達(dá)99%的對(duì)映選擇性(圖3)。該催化劑也適用于烯丙基醇、α,β-不飽和酯的不飽和氫化反應(yīng)，均能獲得>99%ee。相關(guān)成果發(fā)表在Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4733-4736上。

圖3

2010年，Pfaltz教授將這類手性銥-吡啶膦催化劑應(yīng)用于更具有挑戰(zhàn)性底物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中。在α-取代的α,β-不飽和酯以及二氫萘的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中獲得了前所未有的立體選擇性（圖4）。此外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果反應(yīng)了催化劑結(jié)構(gòu)與反應(yīng)立體選擇性的密切關(guān)系，為進(jìn)一步的研究提供了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。相關(guān)工作發(fā)表在Chem. Sci. 2010, 1, 72-78上。

圖4

2020年P(guān)faltz教授優(yōu)化了Pyridophos配體的合成路線，從苯乙酮和環(huán)戊酮或環(huán)己酮開(kāi)始，以26-37%總收率獲得兩種手性銥-吡啶膦催化劑catA和catB（圖5）。優(yōu)化后的路線優(yōu)勢(shì)在于使用商業(yè)可得的脂肪酶Lipase B對(duì)吡啶醇中間體進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分，能夠獲得一對(duì)光學(xué)純產(chǎn)物。手性銥-吡啶膦催化劑具有空氣穩(wěn)定性，可以在20^oC下儲(chǔ)存多年而不會(huì)明顯分解。相關(guān)工作發(fā)表在Helv. Chim. Acta 2020, 103, e2000181上。

圖5

Beller團(tuán)隊(duì)利用Pfaltz的合成方法，從(R)-7-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-氯-6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并吡啶或(S)-7-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-氯-4-甲基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并吡啶出發(fā)，與相應(yīng)的硼酸發(fā)生Suzuki反應(yīng)，隨后脫除硅醚保護(hù)基，以中等到良好的收率合成了十八種不同的吡啶醇化合物。這些吡啶醇化合物進(jìn)一步制備成常溫下穩(wěn)定的銥-吡啶膦催化劑。作者將制備的二十二種手性銥催化劑應(yīng)用于1-(2,2,4-三甲基-1(2H)-喹啉基)乙酮的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中，經(jīng)過(guò)一系列的考察，僅僅使用0.01mol%的催化劑5r就能以93.9%的收率、98%的ee獲得相應(yīng)氫化產(chǎn)物（TON>9300）（圖6）。此外，將該反應(yīng)擴(kuò)大到25mmol,仍能以93.4%的收率、97.6%的ee獲得目標(biāo)產(chǎn)物。相關(guān)成果發(fā)表在Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 443-447上。

圖6

綜上所述，手性銥-吡啶膦配合物是不對(duì)稱氫化的高效催化劑，在很大程度上與銠、釕催化劑形成了互補(bǔ)。相信隨著越來(lái)越多Pyridophos配體的設(shè)計(jì)與合成，這些催化劑將在不對(duì)稱反應(yīng)中得到更多應(yīng)用。

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