概述[1]
碘克沙醇（Iodixanol），化學(xué)名稱為5,5'?((2?羥基?1,3?丙烷)雙(乙酰亞氨))雙(N,N'?二(2,3?二羥基丙基)?2,4,6?三碘?1,3?苯二甲酰胺，由挪威Nycomed公司研發(fā)，是一種新型的非離子型X?射線造影劑（滲透壓為290mosmol/kg），是唯一一個(gè)在血管內(nèi)應(yīng)用時(shí)與血漿等滲的造影劑，1995年在德國(guó)率先上市，2002年進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)銷售。
近年來許多研究表明，碘克沙醇較其它造影劑來說，能有效地降低對(duì)比劑并發(fā)癥的發(fā)生率，是一種更為安全有效的造影劑。碘克沙醇通過直接注射進(jìn)入血液來發(fā)揮藥效，且劑量大，因此對(duì)碘克沙醇原料藥的質(zhì)量有很高的要求。進(jìn)而對(duì)其整個(gè)碘克沙醇合成和分離純化工藝有很高的要求。
這種非離子型X射線造影劑的生產(chǎn)包括化學(xué)制造（初級(jí)生產(chǎn)（級(jí)生產(chǎn)，primary production））和藥物制劑制造（次級(jí)生產(chǎn)（第二級(jí)生產(chǎn)，secondary production））；碘克沙醇的初級(jí)生產(chǎn)包括多步驟化學(xué)合成并通過純化工藝完成。用于注射的碘克沙醇以非常高的劑量直接注入人體血管中，這意味著在次級(jí)生產(chǎn)中作為原料使用的碘克沙醇需要具有非常高的質(zhì)量。因此，碘克沙醇的純度應(yīng)適宜地甚至高于美國(guó)藥典（USP）的標(biāo)準(zhǔn)。盡管如此，商業(yè)醫(yī)藥產(chǎn)品的初級(jí)生產(chǎn)的效率和經(jīng)濟(jì)同樣重要。因此，碘克沙醇化學(xué)合成和純化工藝的改進(jìn)非常重要。
制備[2]
1）合成中間體“碘克沙醇?1”：
實(shí)驗(yàn)步驟：在反應(yīng)釜中加入化合物I（4 kg, 5.674 mol）、對(duì)甲苯磺酸（1.08 kg， 5.674 mol）、乙酸酐（5.36 L）和乙酸（530 ml），攪拌使溶解，加熱反應(yīng)1h后停止加熱，用冰水浴冷卻至室溫。外用冰水浴降溫，邊攪拌邊緩慢滴加氨水（8 L），析出大量白色固體。傾倒出液體，抽濾，用蒸餾水洗滌固體。加入8L甲醇溶解固體，濾餅用1 L甲醇溶解，合并甲醇相。加入無水硫酸鈉干燥。1h后，抽濾除去硫酸鈉，濾液減壓蒸干溶劑，得到白色固體即中間體“碘克沙醇?1”（4.93 kg，收率95%）。
2）合成中間體“碘克沙醇?2”：
反應(yīng)步驟：在反應(yīng)釜中，加入中間體“碘克沙醇?1”（5.2 kg）、甲醇（13 L）和水（2.6 L），攪拌溶解，邊攪拌邊滴加氫氧化鈉溶液，加熱反應(yīng)0.5 h后，TLC監(jiān)控。反應(yīng)完全，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，攪拌析出過夜。抽濾，洗滌濾餅，干燥后，得到白色固體即中間體“碘克沙醇?2”（4.03 kg，收率95%）。
3）合成碘克沙醇：
反應(yīng)步驟：將氫氧化鉀（112.7g, 2 mol），中間體“碘克沙醇?2”（1 kg, 1.33mol）溶于水中（1.25 L）。加入磷酸二氫鉀（45.5g）和磷酸氫二鉀（106.9g）攪拌一會(huì)兒，加入環(huán)氧氯丙烷（68.1 g, 0.8 mol），攪拌反應(yīng)48h后，取樣檢測(cè)，碘克沙醇的HPLC收率為92%。向反應(yīng)體系中滴加濃鹽酸將溶液PH值調(diào)至7,加入3 Kg強(qiáng)酸性離子交換樹脂后攪拌1h后過濾、洗滌，母液中加入3 kg強(qiáng)堿性離子較換樹脂后攪拌1h后過濾、洗滌，將母液減壓濃縮得到白色固體狀碘克沙醇粗品，將該粗品用甲醇和水混合溶劑重結(jié)晶得到白色固體狀碘克沙醇精品782 g(液相純度為99.6%)。
主要參考資料
[1] 田曉輝, 李楊, 馮新順, 丁小明, 薛武軍, & 田普訓(xùn). (2012). 碘克沙醇和Ficoll-400純化成人胰島的效果對(duì)比. 2012中國(guó)器官移植大會(huì)論文匯編.
[2] 王川川, 黃清海, & 劉建民. (2015). 國(guó)產(chǎn)碘克沙醇注射液在神經(jīng)介入中安全性和有效性的多中心試驗(yàn). 中國(guó)腦血管病雜志(11), 577-580.
[3] 王瑋, 徐康潔, 張保翠, 李建輝, 楊俊哲, & 王慧慧等. (2017). 100kvp條件下碘克沙醇(270mgi/ml)應(yīng)用于腎動(dòng)脈cta檢查中的研究. 臨床放射學(xué)雜志, 36(10), 1518-1522.