介紹

(S)-1-BOC-3-羥甲基哌嗪的化學(xué)式為C10H20N2O3，外觀為無色至淡黃色油狀液體。

圖一 (S)-1-BOC-3-羥甲基哌嗪

合成

用氫化鋁鋰（0.50g）處理在0°C下干燥四氫呋喃（40ml）中的（S）-嗪-1，3-二碳酸-1-（叔丁基）3-甲基酯混合物，并將混合物在0°C下攪拌1.5小時(shí)。用2M氫氧化鈉溶液逐滴處理冷卻的溶液，直至形成白色沉淀。加入二氯甲烷和無水硫酸鈉，過濾溶液并蒸發(fā)，得到淡黃色油狀物(S)-1-BOC-3-羥甲基哌嗪（3.0g）。MS（+ve離子電噴霧）m/z 217（MH+）[1]。

圖二 (S)-1-BOC-3-羥甲基哌嗪的合成

向（S）-哌嗪-1,3-二羧酸-叔丁酯（5.00 g，21.7 mmol）在THF（40 mL）中的攪拌懸浮液中緩慢加入1.0 M硼烷-THF絡(luò)合物溶液（32.6 rnL，32.6 mmol）。將反應(yīng)物加熱至90℃并在回流下攪拌2小時(shí)。從爐中取出反應(yīng)混合物，然后再加入1.5當(dāng)量的1.0M硼烷-THF絡(luò)合物溶液（32.6mL，32.6mmol）。將反應(yīng)物重新加熱至90℃，并在回流下再攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至0℃，并通過緩慢加入MeOH淬滅。然后真空濃縮反應(yīng)混合物。將獲得的白色固體溶解在THF（30mL）中，冷卻至0℃，緩慢加入2.0M LiAlH4的THF溶液（27mL，54.0mmol）。將反應(yīng)物加熱至90℃并在回流下攪拌2小時(shí)。再加入2.0M LiAlH4的THF溶液（27 mL，54.0mmol），將反應(yīng)物在回流下加熱4小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，緩慢加入1.0M NaOH水溶液淬滅，直至放熱反應(yīng)消退。所得凝膠用THF稀釋，濾出固體。然后真空濃縮濾液，得到無色油狀的(S)-1-BOC-3-羥甲基哌嗪（2.84g，101%粗收率）[2]。

圖三 (S)-1-BOC-3-羥甲基哌嗪的合成2

向200毫升圓底燒瓶中加入（S）-（4-芐基哌嗪-2-基）甲醇（15K）（10.3克，50毫摩爾）和甲醇（100毫升）。加入碳載氫氧化鈀（3.0g），用氫氣和真空循環(huán)燒瓶五次。將燒瓶在室溫下與大氣氫氣攪拌過夜。用布氏漏斗通過硅藻土過濾反應(yīng)物。濾液冷卻至-15°C。將二碳酸二叔丁酯（10.9g，1eq）緩慢加入甲醇溶液中。完全添加后，將燒瓶加熱至0°C并攪拌兩小時(shí)。將燒瓶加熱至室溫，并在真空下除去溶劑。殘余物通過柱色譜法用4:2乙酸乙酯-甲醇純化，得到15L油狀物(S)-1-BOC-3-羥甲基哌嗪（11.01g，85%）[3]。

圖四 (S)-1-BOC-3-羥甲基哌嗪的合成3

參考文獻(xiàn)

[1]Current Patent Assignee: GLAXOSMITHKLINE - US2003/203917, 2003, A1.

[2]Current Patent Assignee: ASTRAZENECA - WO2009/71658, 2009, A1.Location in patent: Page/Page column 28.

[3]Current Patent Assignee: TAKEDA PHARMACEUTICAL - WO2008/89005, 2008, A2.Location in patent: Page/Page column 222-223.