背景及概述^[1]

(S)-1-BOC-3-羥甲基哌嗪是一種有機(jī)中間體，可由(S)-(4-芐基哌嗪-2-基)甲醇為原料，脫去芐基，然后與Boc 酸酐反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

向200mL圓底燒瓶中加入(S)-(4-芐基哌嗪-2-基)甲醇(15K)(10.3g，50mmol)和甲醇(100mL)。 添加碳載氫氧化鈀(3.0g)并將燒瓶用氫氣和真空循環(huán)五次。 將燒瓶在室溫下與大氣氫氣一起攪拌過夜。 用布氏漏斗通過硅藻土過濾反應(yīng)。 將濾液冷卻至-15°C。 將 Boc 酸酐 (10.9 g, 1 eq) 緩慢添加到甲醇溶液中。 完成添加后，將燒瓶升溫至0°C并攪拌2小時(shí)。 將燒瓶升溫至室溫并在真空下除去溶劑。 使用4:2乙酸乙酯甲醇通過柱色譜法純化殘余物，得到15L油狀物(11.01g，85％)。

應(yīng)用^[2-3]

報(bào)道一、

(S)-1-BOC-3-羥甲基哌嗪可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的MAGL抑制劑。

單?；视椭舅崦?Monoacylglycerol Lipase,MAGL)，又稱甘油一酯酶，是一類促進(jìn)脂肪分解成甘油和脂肪酸的絲氨酸水解酶，是α/β水解酶超家族的成員之一，系絲氨酸水解酶，在人侵襲性腫瘤細(xì)胞和原發(fā)性腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)。MAGL廣泛表達(dá)于脂肪組織、肌肉、腎、卵巢、睪丸和肝中。在脂質(zhì)代謝組織中，MAGL可協(xié)同激素敏感性脂解酶將儲存的三酰甘油分解為脂肪酸和甘油，為機(jī)體供能。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，MAGL可將2-花生四烯酸甘油(2-AG)水解成花生四烯酸和甘油，調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)。

報(bào)道二、

(S)-1-BOC-3-羥甲基哌嗪可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的腎素抑制劑。

腎素(Renin)，又稱血管緊張素原酶，它由腎臟腎小球合成并釋放，隨后在血液中將血管緊張素原裂解為十肽血管緊張素I(angiotensin I，Ang I)，在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)的作用下，AngI被裂解成八肽血管緊張素II(angiotensin II，Ang II)，高生物活性的AngII可以通過動脈血管收縮直接升高血壓，也可以通過調(diào)節(jié)腎上腺釋放醛固酮間接升高血壓。這個(gè)從腎素開始到生成醛固酮為止的調(diào)節(jié)機(jī)制，稱為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotension-aldosterone system，RAAS)。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是藥物治療心血管系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)(Zaman M.A.等Nature Reviews Drug Discovery 2002；1：621-36)，它可以通過抑制腎素的分泌、活性、阻止血管緊張素II的生成和阻斷血管緊張素II受體來實(shí)現(xiàn)。目前，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEi)和血管緊張素受體的阻斷劑(AngiotensinAT1receptor blockers，ARBS)均已上市，有些藥物成為抗高血壓的一線藥物(蘇定馮等，中國新藥與臨床雜志2001；20(2)139-42)。但是，當(dāng)前的ACEi-抑制劑和ABRs還存在一些問題，如ACEi的非特異性導(dǎo)致RAAS系統(tǒng)不完全阻斷，從而產(chǎn)生如干咳、頭痛、血鉀過高等副作用。由于腎素直接調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)中的起始環(huán)節(jié)——AngI生成，且對于內(nèi)源性血管緊張素有高度特異性，因此一直是作用于RASS藥物的研究焦點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] PCT Int. Appl., 2008089005, 24 Jul 2008

[2] PCT Int. Appl., 2021005034, 14 Jan 2021

[3] From PCT Int. Appl., 2007094513, 23 Aug 2007