介紹

反-4-氨基環(huán)己酸鹽酸鹽的化學式為C?H??ClNO?，外觀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，可溶于水。

圖一 反-4-氨基環(huán)己酸鹽酸鹽

合成應用

將濃氯化氫（7ml）加入到反-4-氨基環(huán)己酸鹽酸鹽（6.32g，0.035mol）的乙醇（100ml）懸浮液中，攪拌混合物并加熱至60°C并放置過夜。將混合物在真空中蒸發(fā)，將剩余的水與另外的乙醇共沸，最后與甲苯共沸，得到白色固體的產(chǎn)物反式-4-氨基環(huán)己烷羧酸乙酯（7.2g，98%）[1]。

圖二 反-4-氨基環(huán)己酸鹽酸鹽的合成應用

反-4-氨基環(huán)己酸鹽酸鹽（0.5 g，2.78 mmol）和3,5-二氟苯甲醛（0.29 mL，3.0 mmol）的DMA（10 mL）溶液，溶液在室溫下攪拌15分鐘。加入NaBH（OAc）3（0.88g，4.17mmol），將反應混合物在室溫下攪拌2小時。此后，加入甲醛（0.42mL，5.56mmol），將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入NaBH（OAc）3（0.88g，4.17mmol），將反應混合物在室溫下攪拌16小時。加入水，用DCM萃取混合物。將水層酸化至pH=2，減壓除去多余的水，將粗產(chǎn)物在45°C下真空干燥過夜。殘余物通過快速色譜法、硅膠、DCM至MeOH梯度純化，得到化合物（1R，4R）-4-（（3,5-二氟芐基）（甲基）氨基）環(huán)己烷-1-羧酸（0.44g，56%收率）[2]。

圖三 反-4-氨基環(huán)己酸鹽酸鹽的合成應用2

將NEt3加入到反-4-氨基環(huán)己酸鹽酸鹽（0.5390 g，3.00 mmol）在20 mL MeOH中的混合物中，直至pH值約為7。然后，在室溫下將混合物轉(zhuǎn)移到中間體D2（0.7860 g，1.59 mmol）在20 mL DCM中的溶液中。之后，加入乙酸直至pH約為4。攪拌反應2小時后，每15分鐘加入一小部分三乙酰氧基硼氫化鈉，直至反應完成。將反應物蒸發(fā)至干。通過Sephadex柱色譜法（100%MeOH）純化粗混合物，得到化合物反式-4-（（（4-（（3-溴-2-甲基苯基）（叔丁氧基羰基）氨基）-2-（二氟甲基）吡啶基[3,2-d]嘧啶-7-基）甲基）氨基）環(huán)己烷羧酸[3]。

圖四 反-4-氨基環(huán)己酸鹽酸鹽的合成應用3

參考文獻

[1]DURAN P ,Carlos,BOSCH A , et al.NEW BICYCLIC DERIVATIVES HAVING BETA2 ADRENERGIC AGONIST AND M3 MUSCARINIC ANTAGONIST ACTIVITIES[P].EP2015072158,2016-03-31.

[2]維爾吉利 貝爾納多 馬琳娜,阿隆索 哈爾馬 摩尼卡,阿曼薩 羅沙勒斯 卡門,等.NEW 2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLO[3,2-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS SIGMA LIGANDS[P].TW111108129,2023-01-16.

[3]SOPONPONG ,Jakapun,RUENGSATRA , et al.1,4-DIPHENYL-1 H-INDAZOLE AND 1-PYRIDIN-2-YL-4-PHENYL-1 H-INDAZOLE DERIVATIVES AS PD-1/PD-L1 MODULATORS FOR THE TREATMENT OF CANCER[P].WO2023US68751,2023-12-28.