基本信息

5-氨基-2,4-二氟苯酚，英文名：5-amino-2,4-difluorophenol，CAS號(hào)：113512-71-3，分子量：145.10700，密度：N/A，沸點(diǎn)：246.5°C at 760 mmHg，分子式：C6H5F2NO，熔點(diǎn)：189-190°C，棕色固體粉末，室溫，避光，保存于惰性氣體中。

制備方法

1、水解方法：將濃氨水(20ml)加至2,4-二氟-5-甲氧基羰基氧基苯胺(2.0g,9.85mmol)的乙醇(100ml)溶液中，環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物為用水稀釋，大部分有機(jī)揮發(fā)物通過蒸發(fā)除去。水相調(diào)節(jié)pH至7，用乙酸乙酯提取。提取液再用水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)除去溶劑得到5-氨基-2,4-二氟苯酚(1.2g,85%)。H¹NMR(DMSOd₆)：δ4.78(s,2H)；6.34 (t,1H)；6.87(t,1H)；9.23(s,1H)^[1]。

2、還原方法：將2,4-二氟-5-硝基苯酚(1.01g,5.77mmol)的EtOAc懸浮液中加入氫氧化鈀(0.08g,0.57mmol)，在氫氣氣氛下攪拌6h，將混合物通過Celite墊過濾，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌，濃縮濾液得到5-氨基-2,4-二氟苯酚(0.8g，96%收率)固體^[2]。

應(yīng)用

1、專利CN202211706953.0實(shí)施例128：(R)-5-氨基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮，中間體2,4-二氟-5-(哌嗪-1-基)苯酚(3)的合成：向5-氨基-2,4-二氟苯酚(2,20g,0.131mol)于環(huán)丁砜(30mL)中的攪拌溶液中添加雙(2-氯乙基)胺氯化氫(31g,0.170mol)。將所得混合物在氮?dú)鈿夥障略?50℃下攪拌16h。將其冷卻到RT并將丙酮添加到粗制反應(yīng)混合物中，并且在0℃下攪拌1h。在1h后，將沉淀的固體過濾并在氮?dú)鈿夥障掠美浔礈?。將固體材料在真空下干燥，得到呈灰白色固體的2,4-二氟-5-(哌嗪-1-基)苯酚(3)(23g,80.3%)^[3]。

2、專利CN202280043024.8關(guān)于TEAD抑制劑的制備案例中，將5?氨基?2,4?二氟苯酚(0.218g，1.50mmol)和叔丁醇鉀(0.185g，1.65mmol)在無水DMSO(3.0ml)中的混合物在RT下攪拌1h。加入2?氯?5?(三氟甲基)吡啶(0.272g，1.50mmol)和K2CO3(0.104g，0.75mmol)，并在120℃下繼續(xù)攪拌，直至反應(yīng)完全。將冷卻的混合物用水稀釋，并用EtOAc萃取。將有機(jī)相用1M NaOH和水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過用EtOAc?庚烷(4:1)洗脫的硅膠短塞過濾純化。蒸發(fā)濾液，并將殘余物在真空下干燥，得到2 ,4?二氟?5?((5?(三氟甲基)吡啶?2?基)氧基)苯胺(中間體351)^[4]。

參考文獻(xiàn)

[1]ANDREW PETER THOMAS,ELAINE SOPHIE ELIZABETH STOKES,LAURENT FRANCOIS ANDRE HENNEQUIN. Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors:US10129336[P]. 2007-02-06. 

[2]DECIPHERA PHARMACEUTICALS, LLC. Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases:AU2007307679A[P]. 2008-04-17. 

[3]伊忒歐斯比利時(shí)股份公司. 作為A2A抑制劑的2-氧代噻唑衍生物和用于治療癌癥的化合物:CN202211706953.0[P]. 2023-03-31.

[4]奧賴恩公司. TEAD抑制劑:CN202280043024.8[P]. 2024-02-02.