介紹
2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈的分子式為C??H?ClN? ，外觀為類白色至白色粉末。
圖一 2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈
應(yīng)用
2?氯?4?(1H?吡唑?3?基)苯甲腈是一種用于生產(chǎn)抗癌藥物的重要中間體，如抗癌藥物Darolutamide (譯名：達(dá)洛魯胺、達(dá)羅他胺或多拉米胺等) 或中國(guó)專利文獻(xiàn)CN 113861115 A(申請(qǐng)?zhí)?02111060328.9)公開(kāi)的吡唑酰胺類衍生物等。
合成
現(xiàn)有合成的缺點(diǎn)
5?溴?1?(四氫?2H?吡喃?2?基)?1H?吡唑在乙腈和水溶劑中，在醋酸鈀和三苯基膦催化下和碳酸鉀、2?氯?4?(4，4，5，5?四甲基?1，3，2?二噁硼烷?2?基)苯甲腈進(jìn)行碳碳偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)完成加入氨水，過(guò)濾干燥得到第二中間體，第二中間體在甲醇中和鹽酸進(jìn)行水解脫保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)完成加入氨水中和加入水過(guò)濾，固體使用水和甲醇洗滌，干燥得到產(chǎn)品；路線用到5?溴?1?(四氫?2H?吡喃?2?基)?1H?吡唑和2?氯?4?(4，4，5，5?四甲基?1，3，2?二噁硼烷?2?基)苯甲腈，這兩種原料不易得價(jià)格昂貴，產(chǎn)品2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈成本較高。
使用4?乙酰基?2?氯芐腈和DMF·DMA加熱到100?110℃，10?16小時(shí)，緩慢加入水打漿，過(guò)濾，用水和甲醇重結(jié)晶，過(guò)濾干燥得到中間體，中間體加入乙醇、水合肼和醋酸回流6?8小時(shí)，濃縮加氫氧化鈉中和，冷卻打漿，過(guò)濾，干燥得到產(chǎn)品2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈。該合成路線相對(duì)其他路線操作性更簡(jiǎn)單，但是原料4?乙酰基?2?氯芐腈的市場(chǎng)供應(yīng)比較少，且價(jià)格昂貴，原料成本較高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，反應(yīng)溫度高，不適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
以4?溴?2?氯苯腈為原材料溶于四氫呋喃在氮?dú)獗Ｗo(hù)下和異丙基氯化鎂、甲?；哙し磻?yīng)，后處理柱層析得到第一中間體，第一中間體和磷試劑在四氫呋喃中反應(yīng)柱層析得到第二中間體，第二中間體和對(duì)甲基苯磺酰肼在乙腈中反應(yīng)，經(jīng)過(guò)氫氧化鈉處理，減壓濃縮，柱層析分離得到產(chǎn)品。該路線需要用到多次柱層析，導(dǎo)致操作繁瑣不易工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)；同時(shí)第一中間體和第二中間體均含醛基，反應(yīng)過(guò)程中不穩(wěn)定，因此導(dǎo)致產(chǎn)品收率低，三步收率依次為72％、70％和65％。
新合成方法
S1.取20g化合物1a投入含有100m L二氧六環(huán)的三口燒瓶中，通入氮?dú)?，加?5.3g碳酸鉀、0.1g醋酸鈀、0.24g三苯基膦和12g乙烯基異丁醚后，升溫至75℃反應(yīng)8h，降溫過(guò)濾后得含化合物2a的體系；
S2.將步驟S1制得的含化合物2a的體系加入11g30％的鹽酸，調(diào)p H至2，于45℃下反應(yīng)12h后，于40℃下真空濃縮至粘稠，加入200m L二氯甲烷后，水洗兩次，每次用水100m L，于45℃下濃縮至粘稠，加入20g異己烷，與0℃下析晶5h，過(guò)濾后于40℃下干燥得15.1g化合物1，收率為90％，純度為99.2％；
S3.將步驟S2制得的15.1g化合物1投入100m L四氫呋喃中，加入7.5g甲酸乙酯，分10批共計(jì)加入6.3g乙醇鈉，于40℃下反應(yīng)5h得含化合物4a的體系；
S4.向步驟S3制得的含化合物4a的體系中加入6g乙酸中和后，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加3.2g水合肼于60℃下反應(yīng)4h，于40℃下真空濃縮至粘稠，加入200m L二氯甲烷，水洗兩次，每次用水100m L，用5％碳酸氫鈉溶液100m L洗滌后，用100m L水洗一次，50℃下濃縮至粘稠，加入10m L乙酸乙酯和15m L異己烷，于0℃下析晶3h，過(guò)濾干燥，得14.5g化合物3，即2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈，收率為85％，化合物3的核磁數(shù)據(jù)：NMR(400MHz；d6?DMSO)：δ6.99(t，1H)，7 .62(m，1H)，7.89(d，2H)，8.15(s，1H)，13.29(s，1H)；化合物3的純度為99.8％。
圖二 2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈的合成
參考文獻(xiàn)
[1]王武寶,孔令華,柴迪坤,等.一種2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈的合成方法及應(yīng)用[P].山東省:CN202410770038.0,2024-10-15.