基本信息

4-溴-3-氟苯甲醚，英文名：4-Bromo-3-fluoroanisole，CAS號：458-50-4，分子量：205.024，密度：1.5±0.1 g/cm3，沸點：195.4±20.0°C at 760 mmHg，分子式：C7H6BrFO，熔點：217-219°C，閃點：85.4±6.0°C，無色液體，密封保存，放置于通風、干燥地方，避免于其他氧化物接觸。

制備方法

步驟一：將5.6g(0.05mol,1eq)3-氟苯酚、20.7g(0.15mol,3eq)研磨碳酸鉀和60mL乙腈混合，30-35℃緩慢滴8.8g(0.07mol,1.4eq)硫酸二甲酯,隨后升溫至80-82°C反應(yīng)4小時，HPLC檢測原料剩余2%，降至室溫加入水和乙酸乙酯，分出有機相,有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥,有機相濃縮得到1-氟-3-甲氧基苯6.03g，HPLC 94.5%，收率95.6%。¹HNMR(400MHz,CDCl3)：7.73-7.69(m,1H) ,7.45-7.41(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.71-6.68(m,1H),3.81(s,3H)。

步驟二：氮氣保護下，將5.0g(0.04mol,1eq)1-氟-3-甲氧基苯與50mL二氯甲烷混合，降溫至10℃，緩慢滴加含6.4g(0.04mol,1eq)溴素/5mL二氯甲烷溶液，HPLC檢測原料剩余3%，加入冰水，分批加入碳酸鈉固體調(diào)節(jié)pH=8-9，分層，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，有機相用水和飽和氯化鈉各洗滌，無水硫酸鈉干燥，有機相濃縮，HPLC 52%，柱層析乙酸乙酯：正庚烷=1:10-1:5洗脫得到4-溴-3-氟苯甲醚3.7g，收率44.9%，HPLC 97.3%。¹HNMR(400MHz,CDCl3)：7.45-7.40(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.64-6.60(m,1H),3.78(s,3H)^[1]。

應(yīng)用

1、2-氟-4-羥基苯甲醛主要應(yīng)用于醫(yī)藥或農(nóng)藥等生理活性化合物的中間體，是廣泛的有機砌塊化合物，其結(jié)構(gòu)含氟、醛基、酚羥基均可增加或替換其它官能團。專利CN202210971692.9公開了一種2-氟-4-羥基苯甲醛的制備方法，以3-氟苯酚為原料將羥基保護，接著與溴化試劑進行溴代得到4-溴-3-氟苯甲醚，隨后格氏試劑交換與DMF反應(yīng)生成相應(yīng)醛，最后脫保護，純化得到2-氟-4-羥基苯甲醛^[1]。

2、專利CN201910042996.5希望開發(fā)出新一代的高效低毒的選擇性BRD4抑制劑。實施例五十四中關(guān)于4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)-4-甲氧苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制備，反應(yīng)第一步，在冰浴下，將4-溴-3-氟苯甲醚(5.0g,24mmol)溶解于濃硫酸中(20mL)，然后將硝酸鉀(2.40g,23mmol)分批加入到反應(yīng)液中，冰浴攪拌兩小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中。水相用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(15mL×2)，飽和食鹽水洗滌(10mL×2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(2.40g,白色固體,產(chǎn)率:40%)^[2]。

參考文獻

[1]上海珂華生物科技有限公司. 一種2-氟-4-羥基苯甲醛的制備方法:CN202210971692.9[P]. 2022-09-30. 

[2]上海翰森生物醫(yī)藥科技有限公司,江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司. 吡啶類N-氧化衍生物及其制備方法和應(yīng)用:CN201910042996.5[P]. 2019-07-23.