米羅巴林DB01是一種雙環(huán)烯酮類化合物,具有較高的化學(xué)反應(yīng)活性和烷基酮類物質(zhì)的通用理化性質(zhì),可由乙基環(huán)戊二烯和二氯乙酰氯通過環(huán)化縮合反應(yīng)制備得到。米羅巴林DB01是藥物分子美洛加巴林的關(guān)鍵合成中間體,它可借助環(huán)內(nèi)酮羰基單元的親電性應(yīng)用于美洛加巴林分子骨架的構(gòu)建,在藥物研發(fā)和基礎(chǔ)化學(xué)研究領(lǐng)域中都有一定的應(yīng)用。
化學(xué)性質(zhì)
縮酮保護(hù)
圖1 米羅巴林DB01的縮酮保護(hù)反應(yīng)
在一個干燥的反應(yīng)燒瓶中將米羅巴林DB01和反式乙二醇類物質(zhì)進(jìn)行混合,然后往上述反應(yīng)混合物中緩慢地加入甲苯,再往其中緩慢地加入對甲苯磺酸作為酸催化劑,然后將所得的反應(yīng)混合物加熱至120度并在該溫度下攪拌反應(yīng)過夜,反應(yīng)結(jié)束后將所得的反應(yīng)混合物緩慢地冷卻至室溫,然后將其在真空下進(jìn)行濃縮處理以除去有機(jī)溶劑,所得的剩余物通過硅膠柱層析法進(jìn)行分離純化即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子。[1]
醫(yī)藥應(yīng)用
米羅巴林DB01在醫(yī)藥生產(chǎn)領(lǐng)域中主要用作醫(yī)藥分子美洛加巴林的制備原料,有專利報道米羅巴林DB01可與硝基甲烷,磷酸酯類物質(zhì)和羥基苯乙酸進(jìn)行縮合反應(yīng)得到相應(yīng)的美洛加巴林。苯磺酸美洛加巴林作為第三代選擇性鈣離子通道調(diào)節(jié)劑具有較好的鎮(zhèn)痛效果和較小的不良反應(yīng),同時改善患者的睡眠及生活質(zhì)量。
制備美洛加巴林中間體
圖2 米羅巴林DB01的醫(yī)藥應(yīng)用
在一個干燥的反應(yīng)器中加入鈉氫和四氫呋喃溶液,然后往上述反應(yīng)懸浮液中緩慢地加入二甲氧基膦?;宜崾宥□ィ玫姆磻?yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)一個小時,然后緩慢地往上述反應(yīng)混合物中加入米羅巴林DB01在四氫呋喃中的溶液,所得的反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)若干個小時,通過TLC點(diǎn)板監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度,反應(yīng)結(jié)束后將所得的反應(yīng)混合物用氯化鈉水溶液進(jìn)行淬滅,所得的混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取,合并所有的有機(jī)層并將其無水硫酸鈉上進(jìn)行干燥處理,過濾除去干燥劑并將所得的濾液在真空下進(jìn)行濃縮以除去有機(jī)溶劑,所得的剩余物通過硅膠柱層析法進(jìn)行分離純化即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子。[2]
參考文獻(xiàn)
[1] Novassay SA, 中國發(fā)明專利,專利號:CN107667097B
[2] Nanjing Vcare PharmaTech Co.Ltd, 中國發(fā)明專利,專利號:CN117447355B