背景及概述

阿貝西利是由禮來公司研發(fā)的一款新型口服細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑，先后于2017年和2020年在美國和中國獲批上市。其適應(yīng)癥為：與芳香化酶抑制劑聯(lián)用作為激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性絕經(jīng)后女性乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療。5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺作為阿貝西利的關(guān)鍵中間體，備受關(guān)注。

制備工藝

以2-硝基-5-溴吡啶為起始原料，經(jīng)過格氏反應(yīng)、還原胺化和硝基還原得到5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。該制備方法避免使用昂貴的鈀催化劑等物料，避免使用四氫鋁鋰、硝基甲烷等危險試劑，安全性好，環(huán)保，收率高，物料便宜且易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)[1]。

圖1 5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的合成路線圖

實驗操作：

步驟一、

向500mL反應(yīng)瓶中加入2-硝基-5-溴吡啶20g和四氫呋喃200mL，開啟攪拌，氮氣置換3次，降溫至-10～0℃，緩慢滴加異丙基氯化鎂(2M)73.8mL，攪拌反應(yīng)2h，控溫-10～0℃，滴加DMF14.4g，攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中滴加乙酸40mL和水40mL的溶液，攪拌1h，加入乙酸乙酯100mL，分液。有機相依次用飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮有機相，得黃色油狀物13.6g。

步驟二、

向250mL反應(yīng)瓶中加入步驟1)制備的2-硝基-5-醛基吡啶10g、N-乙基哌嗪9.0g、乙酸1mL和二氯甲烷100mL，開啟攪拌，降溫至0～10℃，分批加入NaBH(OAc)320.9g，加畢，保溫0～10℃攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，滴加2N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至10～11，滴畢，靜置分液。有機相依次用飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮有機相，得到紅褐色油狀物16.4g。

步驟三、

向250mL反應(yīng)瓶中加入步驟2)制備的1-[(6-硝基-3-吡啶基)甲基]-4-乙基-哌嗪10g、10％Pd-C0.6g和甲醇50mL，開啟攪拌，氫氣氛圍下(0.5atm)，升溫至30～40℃，攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，過濾掉Pd-C，向濾液中滴加水100mL，降溫至0～10℃攪拌析晶1h，過濾，干燥，得淡黃色固體5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺8.1g，收率91.9％。

參考文獻

[1]CN 118125974 A.一種5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制備方法.