概述^[1][2]

樂卡地平具有獨特的雙苯環(huán)側(cè)鏈和較大體積的立體分子結(jié)構(gòu)，是至今所應(yīng)用的膜結(jié)合系數(shù)最高的鈣離子拮抗劑之一，其質(zhì)子化的氨基基團使其在血漿與組織壁之間的顆粒交換變得更為容易，因此樂卡地平能迅速從血漿中轉(zhuǎn)移至動脈血管壁，并順利進(jìn)入細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層，并在脂質(zhì)雙層中聚集，接近鈣離子通道受體，同時其從細(xì)胞膜解離和流脫速度非常緩慢，比拉西地平慢40%。故樂卡地平具有較短的血漿半衰期，而有持久的臨床降壓作用，可能是樂卡地平臨床不良反應(yīng)較小的原因。

結(jié)構(gòu)

藥理作用^[3]

本品是新一代的二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑，具有較強的血管選擇性，起效平緩，降壓作用強，作用時間長，負(fù)性肌力作用少。體外研究發(fā)現(xiàn)，樂卡地平對血管平滑肌有直接的舒張作用，因而在體內(nèi)具有較強的降壓作用，但對心率和心輸出量的影響較小。由于具有較大的疏水基因，脂溶性強，樂卡地平進(jìn)入體內(nèi)后迅速分布至組織器官中，與血管平滑肌細(xì)胞膜結(jié)合緊密，釋放緩慢，所以，雖然該藥血清消除半衰期短，但作用持久。

適應(yīng)證^[3]

治療輕、中度原發(fā)性高血壓。

藥代動力學(xué)^[4]

本品為消旋體，有效部分為S型異構(gòu)體。輕中度高血壓患者口服10或20mg后，其Tmax為2～3h，Cmax分別為1.75和4.09μg·L-1，其AUC與劑量呈現(xiàn)非線性相關(guān)，表明此藥物具有首過代謝的飽和性。食物可增加本品的吸收，12例健康受試者單劑量口服20mg，其Cmax由禁食的3.20μg·L-1增至高脂肪餐后的10.21μg·L-1，故推薦飯后服用。本品吸收后迅速分布、積聚在細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層，蛋白結(jié)合率高于98%[1]。本品口服后，主要由CYP3A4代謝而具有廣泛首過效應(yīng)，無活性代謝產(chǎn)物約50%由糞便排出，44%由尿排出。藥物呈雙相消除，終末消除半衰期(t1/2β)為2.8～3.7h。

藥物相互作用^[3]

1.本品可安全地與β受體阻斷劑、利尿劑或ACE抑制劑同時服用。但值得注意的是，樂卡地平與β受體阻斷劑同在肝臟代謝，有協(xié)同作用

2.同時服用地高辛或西咪替丁(高于800mg/d)需注意觀察。

3.同其他二氫吡啶類鈣離子通道阻滯一樣，應(yīng)慎與酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、氟西汀、利福平、特非那定、阿司咪唑、環(huán)孢素、胺碘酮、奎尼丁、某些苯二氮?類(如地西泮和咪達(dá)唑侖)、普萘洛爾和美托洛爾同時服用。

4.同時服用抗驚厥藥，如苯妥英或卡馬西平，需要謹(jǐn)慎。

5.西柚汁可增強本品的作用，應(yīng)避免同時使用。

6.乙醇可能強化其抗高血壓藥的作用，建議服用本品時嚴(yán)格限制含酒精飲料的攝入。

制備^[5]

一種高收率、安全、無污染、成本低廉、操作簡便的獲得高純度鹽酸樂卡地平的制備方法，適合規(guī)?；a(chǎn)，可以滿足醫(yī)藥領(lǐng)域的要求。具體步驟為：

(1)2，6?二甲基?4?(3?硝基苯基)?1，4?二氫吡啶?3，5?二羧酸二甲酯（DHPCOOCH3）的制備：取5g(0.033mol)間硝基苯甲醛，8mL(0.072mol)乙酰乙酸甲酯，10mL乙醇，加入100mL的三口燒瓶中，攪拌下升溫至58℃，向其中加入4g(0.05mol)碳酸氫銨，4mL水，攪拌至無氣泡產(chǎn)生。升高溫度，加入沸石，攪拌回流5h。冷卻，抽濾，干燥，稱重的黃色固體9.4g。

(2)2，6?二甲基?4?(3?硝基苯基)?1，4?二氫吡啶?3，5?二羧酸單甲酯（DHPCOOH）的制備：取7.0g(0.02mol)DHPCOOCH3與120mL甲醇于500mL三口燒瓶中，攪拌均勻，6.4g(0.16mol)NaOH水溶液冷卻后加入反應(yīng)瓶，慢慢加熱至75℃回流反應(yīng)5h，減壓蒸餾出部分甲醇，向剩余物中加入400mL水，加入0.5g活性炭，55℃下攪拌半小時，抽濾，濾液用6NHCl溶液調(diào)節(jié)pH=2.5，抽濾，干燥，得土黃色粉末3.89g，用甲醇重結(jié)晶2次，得淺黃色固體。

(3)鹽酸樂卡地平的制備：取5.0g(0.015mol)DHPCOOH、2.6mL(0.018mol)三乙胺和50mL甲苯于250mL三口燒瓶中，攪拌均勻，冰水浴下滴加2.4mL(0.0166mol)氯磷酸二乙酯，滴完后攪拌反應(yīng)3h，分批加入4.49g(0.015mol)2，N?二甲基?N?(3，3?二苯基丙基)?1?氨基?2?丙醇即樂卡地平側(cè)鏈，回流反應(yīng)5h，蒸除甲苯，殘余油狀物用乙酸乙酯加熱回流溶解，依次用11mL10%NaOH溶液、11mL水、13mL6NHCl溶液、11mL水洗滌，無水硫酸鈉干燥，取有機相旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，得暗紅色油狀物，用乙二醇二甲醚重結(jié)晶，加入晶種，于25℃攪拌24~96h析晶，抽濾，濾餅于70℃干燥，稱重得4.23g，再用THF重結(jié)晶兩次，得黃色固體（液相色譜測定純度大于99.91%），熔點為186~188℃，

主要參考資料

[1] 新型鈣離子拮抗劑樂卡地平

[2] 新型二氫吡啶鈣拮抗劑—樂卡地平

[3] 新編臨床藥物學(xué)

[4] 樂卡地平

[5] CN201110406272.8一種規(guī)?；苽潲}酸樂卡地平的方法