背景及概述
O-去甲文拉法辛，化學(xué)名為1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羥基苯基)乙基]環(huán)己醇，是美國(guó)惠氏公司開發(fā)的抗抑郁藥，2008年獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。O-去甲文拉法辛為文拉法辛的活性代謝產(chǎn)物，兩者都是5-羥色胺及去甲腎上腺素的雙通道抑制劑，與文拉法辛相比，O-去甲文拉法辛具有更小的副作用，更確切的療效。
制備研究
O-去甲文拉法辛的合成報(bào)道較多，但通常的合成方法需要用到叔丁基鋰或Grignard試劑等危險(xiǎn)性較大的試劑及-78℃的極端條件，或者需要先得到文拉法辛，然后經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間加熱脫甲基（一般超過150℃），條件比較劇烈，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。本研究參考文獻(xiàn)[1]，以4-羥基苯乙酰胺（原料A）和溴化芐（原料B）作為起始原料，經(jīng)縮合、脫水后得到4-芐氧基苯乙腈（中間體2），其與環(huán)己酮（原料C）進(jìn)行親核加成后再經(jīng)還原、甲基化、脫保護(hù)等一系列反應(yīng)最終生成O-去甲文拉法辛。本路線無(wú)需經(jīng)過文拉法辛，且所用原料易得，反應(yīng)條件溫和，工藝操作簡(jiǎn)便，較適合工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如圖１。
圖1 O-去甲文拉法辛的合成路線圖
實(shí)驗(yàn)操作：
將中間體4(90.0g，0.28mol)加入98%甲酸120mL、40%甲醛溶液90mL、水90mL的混合溶液中，加熱至回流，反應(yīng) 20h，TLC 監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全冷至室溫，調(diào)pH至9~10，乙酸乙醋萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得 77. 2g 類白色固體，收率:79%。O-去甲文拉法辛(1)的制備
將中間體5(75.0g，021mol)加入乙醇600mL中，加入 10%Pd/C(15g)，氫氣下室溫?cái)嚢柽^夜，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全。過濾，乙醇洗滌，減壓濃縮至干，乙酸乙酯/正庚烷重結(jié)晶，得483g白色固體，收率:86.4%。參考文獻(xiàn)
[1] US2008/139849 A1, 2008