背景技術(shù)

枸櫞酸噴托維林(pentoxyverine citrate，PC)，又名咳必清，是一種廣泛應(yīng)用的成癮性鎮(zhèn)咳藥。其不僅對呼吸中樞有直接抑制作用，而且還有微弱的阿托品作用，可以輕度抑制支氣管內(nèi)的感受器，減弱咳嗽反射，大劑量可使痙攣的支氣管松弛，常配合祛痰藥治療伴有劇烈干咳的急性呼吸道炎癥。臨床上多用于上呼吸道感染引起的無痰干咳和百日咳等，尤其適用于兒童用藥。一次口服給藥后作用可持續(xù)4～6h，藥物半衰期為2~3h。目前上市劑型主要為片劑、滴丸劑和溶液劑，因藥物作用時間短，一日需給藥3~4次，患者順應(yīng)性不佳。

殼聚糖和海藻酸鈉是自然界廣泛存在的天然高分子多糖，兩者具有良好的生物相容性和可降解性，安全性良好。殼聚糖溶于稀醋酸后會在分子鏈上產(chǎn)生大批帶有正電荷的伯氨基，海藻酸鈉溶于水后可產(chǎn)生大量帶負電荷的羧基，兩溶液可以通過正、負電荷相互反應(yīng)形成微囊。將藥物制成微囊，可掩蓋藥物的不良氣味，延長藥物作用時間，維持穩(wěn)定的血藥濃度，滿足患者用藥需要，提高藥物穩(wěn)定性等。目前，微囊已作為一種契合臨床用藥需求的緩、控釋制劑和靶向制劑，應(yīng)用于多種藥物。本文將制備枸櫞酸噴托維林緩釋微囊，作為一種緩釋制劑中間體，能夠有效地降低血藥濃度波動，減少給藥次數(shù)，從而提高患者的順應(yīng)性，為進一步研發(fā)枸櫞酸噴托維林緩釋制劑提供參考。

制備方法

1、枸櫞酸噴托維林微囊的制備

取海藻酸鈉0.4g、枸櫞酸噴托維林0.4g分散在20mL純化水中，50℃加熱溶解后，靜置，待其充分溶脹，制得2%枸櫞酸噴托維林海藻酸鈉溶液。取殼聚糖0.5g，溶解在50mL1%醋酸溶液中，50℃加熱溶解后，靜置，待其充分溶脹，制得1%殼聚糖溶液。取無水氯化鈣0.5g，分散在50mL純化水中，制得1%氯化鈣溶液。精密稱取枸櫞酸噴托維林0.2g，置50mL的量瓶中，用甲醇-水(1：1)定容，溶解混勻，再取10mL置100mL量瓶中，用甲醇-水（1：1)定容，溶解混勻，得枸櫞酸噴托維林儲備液。取枸櫞酸噴托維林儲備液5mL置100mL量瓶中，用甲醇-水（1：1)定容，混合均勻，得枸櫞酸噴托維林對照品溶液。

2、復(fù)凝聚法制備枸櫞酸噴托維林微囊

室溫下將2%枸櫞酸噴托維林海藻酸鈉溶液以2mL·min^-1的速度滴加到1%氯化鈣溶液中，并不斷攪拌，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至3。同時用冰醋酸調(diào)節(jié)殼聚糖溶液pH至3。將兩溶液混合，加入1mL戊二醛并不斷攪拌，10℃水浴下反應(yīng)1.5h，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5～6，再反應(yīng)0.5h，過濾，純化水洗滌3次，冷凍干燥，即得干燥的枸櫞酸噴托維林微囊。

參考文獻

[1]馬曉星,李永吉,朱文全,等. 枸櫞酸噴托維林緩釋微囊的制備[J]. 中南藥學(xué),2021,19(11):2300-2303. DOI:10.7539/j.issn.1672-2981.2021.11.010.