簡(jiǎn)介

四氫孕酮又稱別孕烷醇酮[516?54?1]，還稱為3α?羥基?5α?孕甾烷?20?酮、5α?孕甾烷?3α?醇?20?酮或3α,5α?四氫孕酮(3α,5α?THP)以及布瑞諾龍(brexanolone)(USAN)，是內(nèi)源性抑制孕甾烷神經(jīng)類固醇。四氫孕酮是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，早在1986年就已經(jīng)有人指出四氫孕酮是GABAA受體的正向調(diào)節(jié)劑。四氫孕酮可能主要與GABAA受體的α和β亞單位結(jié)合，增加該受體上氯離子信道的開放頻率，降低神經(jīng)興奮性，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)定、抗焦慮的作用。

有文獻(xiàn)報(bào)道，在月經(jīng)周期的不同階段，體內(nèi)孕酮及其代謝物的水平不同。月經(jīng)開始之前，孕酮及其代謝產(chǎn)物的水平降低，可以引起經(jīng)前綜合癥(PMS)，即月經(jīng)周期開始前身體會(huì)重復(fù)出現(xiàn)一些癥狀，這些癥狀在經(jīng)期后消失，例如應(yīng)激，焦慮和偏頭痛。產(chǎn)后抑郁癥也與異常的孕酮及其代謝產(chǎn)物的水平有關(guān)，隨著妊娠的發(fā)展，健康孕婦血漿中四氫孕酮濃度升高，分娩后，四氫孕酮的濃度會(huì)急劇下降。研究表明，四氫孕酮含量的下降被認(rèn)為與焦慮，抑郁和震顫等眾多精神障礙性疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，外源性給予四氫孕酮可以顯著地改善上述精神癥狀^[1]。

合成進(jìn)展

方案一：Purdy等人(J .Med .Chem .1990 ,33 ,1572?1581)描述了由異別孕烷醇酮直接制備四氫孕酮的差向異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)上不同僅在類固醇A環(huán)的碳3處的羥基基團(tuán)的取向。在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，采用三氟乙酸借助于光延(Mitsunobu)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)3β?羥基基團(tuán)的翻轉(zhuǎn)，沒(méi)有分離中間體三氟乙酸酯。將粗產(chǎn)物后處理并結(jié)晶以去除5％的未反應(yīng)的起始材料，產(chǎn)生四氫孕酮，產(chǎn)率74％，進(jìn)一步硅膠上的干柱色譜法進(jìn)一步純化并從乙醇水溶液中結(jié)晶后產(chǎn)率54％，mp(熔點(diǎn))174?176℃。

方案二：WO2009/108804在實(shí)施例6中公開了用于由異別孕烷醇酮(12)制備四氫孕酮(14)的類似程序，沒(méi)有分離中間體三氟乙酸酯(方案2)。在通過(guò)二氧化硅柱純化之后，獲得92％總產(chǎn)率的四氫孕酮。

方案三：在WO93/03732的實(shí)施例4中，使異別孕烷醇酮與乙酸、三苯基膦(PPh₃)和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)反應(yīng)，并且將產(chǎn)物殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上純化，以得到3α?乙酰氧基?5α?孕甾烷?20?酮，產(chǎn)率97.5％。將酯用高氯酸水解，使反應(yīng)混合物攪拌三天，以得到如實(shí)施例5中公開的粗品四氫孕酮。

方案四：WO2012/127176在實(shí)施例4中公開了使異別孕烷醇酮與苯甲酸、三苯基膦(PPh₃)和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)反應(yīng)，以得到粗殘余物，使該粗殘余物經(jīng)受通過(guò)色譜法的純化，產(chǎn)生相應(yīng)的苯甲酸酯(3)，產(chǎn)率90％。水解在實(shí)施例5中在苛刻條件(KOH、MeOH，在回流下持續(xù)2.5h)進(jìn)行，接著是通過(guò)色譜法純化，產(chǎn)生四氫孕酮(4)，產(chǎn)率80％(mp(熔點(diǎn))161.7?162.8℃)。低熔點(diǎn)反映產(chǎn)物純化不充分。

方案五：CN103396467在實(shí)施例5中公開了通過(guò)使用鄰甲氧基苯甲酸連同三苯基膦(PPh₃)和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)將異別孕烷醇酮轉(zhuǎn)化為四氫孕酮。在該程序中，粗中間體酯被沉淀并在60℃下用氫氧化鈉在甲醇中水解2h以獲得白色固體，兩個(gè)步驟的總產(chǎn)率為52％^[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]南京邁諾威醫(yī)藥科技有限公司. 一種水溶性別孕烷醇酮衍生物及其制備方法和用途:CN202211112060.3[P]. 2023-03-17. 

[2]晶體制藥獨(dú)資有限公司. 用于制備高純度別孕烷醇酮及其中間體的方法:CN202080033831.2[P]. 2021-12-21.