硼替佐米是由美國(guó)Millennium 制藥公司研發(fā)的新型抗腫瘤藥物，是近年來(lái)研究較多的蛋白酶體抑制劑，可在多種腫瘤細(xì)胞株和癌變細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡，顯著增強(qiáng)某些化療藥物和離子化放療等方法誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的療效，而對(duì)于正常細(xì)胞的毒性作用相對(duì)較小。

硼替佐米是一種合成的高選擇性26S 硼酸鹽蛋白酶體抑制劑，除多發(fā)性骨髓瘤(Muhiplemyeloma，MM) 外，美國(guó)食品藥品管理局(FDA) 還于2006 年底批準(zhǔn)其在套細(xì)胞淋巴瘤的使用。同時(shí)在其它類型漿細(xì)胞疾病、急性髓系白血病及某些實(shí)體瘤的治療上，硼替米佐也被報(bào)道有令人矚目的療效。硼替佐米是有史以來(lái)第一個(gè)對(duì)血液系統(tǒng)及實(shí)體惡性腫瘤都具有抗癌效應(yīng)的蛋白酶體抑制劑，同時(shí)可克服化療耐藥性。

藥理作用

硼替佐米是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解被泛素化的蛋白質(zhì)。泛素蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)的濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。蛋白水解會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)多級(jí)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這種對(duì)正常穩(wěn)態(tài)機(jī)制的破壞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對(duì)26S蛋白酶體的抑制可阻止這種靶向蛋白水解。

體外試驗(yàn)顯示硼替佐米對(duì)多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗(yàn)證眀硼替佐米能夠延緩包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)。體外試驗(yàn)、離體試驗(yàn)及動(dòng)物模型數(shù)據(jù)表明，硼替佐米能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和增加其活性，且抑制破骨細(xì)胞的功能。上述作用可以在使用本品治療的罹患晚期溶骨性病變的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到每周兩次給予11mg/m2和1.31mg/m2劑量的硼替佐米后（每劑量水平n=12），對(duì)于全血中20s蛋白酶體活性的最大抑制（相對(duì)于基線）出現(xiàn)在給藥后5分鐘。11mg/m2和131mg/m2劑量對(duì)20s蛋白酶體有著大體相同的最大抑制。11mg/m2和131mg/m2給藥劑量的最大抑制范圍分別是70%到84%和73%到83%。

制備工藝

硼替佐米的制備工藝，其特征在于，包括如下步驟：

步驟1 ：在隔絕空氣和水的條件下，以鹵代烷烴或醚為溶劑，在縮合劑存在的條件下，在有機(jī)堿條件下，N-(2-吡嗪基羰基)-L-苯丙氨酸和(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸發(fā)生縮合反應(yīng)；所述鹵代烷烴包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一種或兩者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或四氫呋喃中的一種或兩者以上的混合物 所述縮合劑O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；所述堿包括三乙胺、N，N- 二異丙基乙胺或吡啶中的一種或兩種以上的混合物；

步驟2 ： 在隔絕空氣的條件下，以脂肪烴、醇和水的混合溶液為溶劑，上步化合物與酸發(fā)生水解反應(yīng)，即硼替佐米；所述脂肪烴包括正己烷，正戊烷，石油醚等中的一種或兩者以上的混合物；所述酸包括鹽酸、硫酸中的一種或兩種以上的混合物；

步驟3 ：粗品硼替佐米用混合溶劑在室溫進(jìn)行純化先用鹵代烷溶解在加入烷烴；鹵代烷烴包括二氯甲烷、氯仿中的一種或兩者的混合物；所述烷烴包括庚烷、己烷，戊烷石油醚等中的一種或兩者以上的混合物；

步驟4 ：粗品硼替佐米用混合溶劑在室溫進(jìn)行純化先用甲醇溶解再加入水；室溫析晶。

參考文獻(xiàn)

CN106279355A