Bortezomib（BAN，INN和USAN;由Takeda Oncology以Velcade銷售; Cytogen的Chemobort和Cadila Healthcare的Bortecad）是一種抗癌藥物，也是種用于人類的治療性蛋白酶體抑制劑。蛋白酶體是分解蛋白質(zhì)的細(xì)胞復(fù)合物。在一些癌癥中，通常殺死癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)分解得太快。硼替佐米中斷了這一過程，讓這些蛋白質(zhì)殺死癌細(xì)胞。它在美國(guó)和歐洲被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤。在多發(fā)性骨髓瘤中，已經(jīng)在患有其他難治性或快速進(jìn)展的疾病的患者中獲得了完全的臨床反應(yīng)。
起源與發(fā)展
Bortezomib最初于1995年在Myogenics合成。該藥物（PS-341）在一項(xiàng)針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的小型I期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試。它于1999年10月由Millennium Pharmaceuticals進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。
2003年5月，在最初合成后7年，根據(jù)SUMMIT的結(jié)果，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）在美國(guó)批準(zhǔn)硼替佐米（由Millennium Pharmaceuticals Inc.銷售為Velcade）用于多發(fā)性骨髓瘤。 第二階段試驗(yàn)。Bortezomib于2008年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤患者的初始治療。
2014年8月晚些時(shí)候，本屆政府批準(zhǔn)Velcade重新治療成人多發(fā)性骨髓瘤患者，這些患者之前曾對(duì)Velcade治療做出反應(yīng)，并在完成既往治療后至少?gòu)?fù)發(fā)6個(gè)月。
藥理
硼替佐米與酵母蛋白酶體中的核心顆粒結(jié)合。硼替佐米分子的中心由原子類型著色（硼=粉紅色，碳=青色，氮=藍(lán)色，氧=紅色），被局部蛋白質(zhì)表面包圍。藍(lán)色貼片是催化蘇氨酸殘基，其活性被硼替佐米的存在阻斷。
結(jié)構(gòu)體
該藥物是一種N-保護(hù)的二肽，可以寫成Pyz-Phe-boroLeu，它代表吡嗪酸，苯丙氨酸和亮氨酸，用硼酸代替羧酸。肽被寫在N-末端到C-末端，這里使用這種慣例，即使“C-末端”是硼酸而不是羧酸。
機(jī)制
硼替佐米中的硼原子以高親和力和特異性結(jié)合26S蛋白酶體[7]的催化位點(diǎn)。在正常細(xì)胞中，蛋白酶體通過降解泛素化蛋白質(zhì)來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達(dá)和功能，并且還清潔細(xì)胞中異常或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。臨床和臨床前數(shù)據(jù)支持維持骨髓瘤細(xì)胞的永生表型，并且細(xì)胞培養(yǎng)和異種移植物數(shù)據(jù)支持實(shí)體腫瘤癌癥中的類似功能。雖然可能涉及多種機(jī)制，但蛋白酶體抑制可以防止促凋亡因子的降解，從而引發(fā)腫瘤細(xì)胞中的程序性細(xì)胞死亡。最近，發(fā)現(xiàn)硼替佐米引起蛋白酶體產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)肽水平的快速和顯著變化。已經(jīng)顯示一些細(xì)胞內(nèi)肽具有生物活性，因此硼替佐米對(duì)細(xì)胞內(nèi)肽水平的影響可能有助于藥物的生物學(xué)和/或副作用。
藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)
皮下給藥后，血漿峰值水平為~25-50nM，并且該峰值持續(xù)1-2小時(shí)。靜脈注射后，血漿峰值水平約為500 nM，但僅持續(xù)約5分鐘，之后藥物分布到組織時(shí)水平迅速下降（分布容積約為500 L）。兩種途徑均提供相同的藥物暴露和通常相當(dāng)?shù)闹委煿π?。消除半衰期?-15小時(shí)，藥物主要通過肝臟代謝清除。
通過測(cè)量外周血單核細(xì)胞中的蛋白酶體抑制來測(cè)量藥效學(xué)。與正常外周血單核細(xì)胞和大多數(shù)其他癌細(xì)胞系相比，骨髓瘤細(xì)胞系和套細(xì)胞細(xì)胞系對(duì)蛋白酶體抑制的敏感性要大得多。
成本
在英國(guó)，NICE最初建議在2006年10月對(duì)抗Velcade，因?yàn)槊棵颊叩馁M(fèi)用約為18,000英鎊，而且NICE審查的研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，它只能將預(yù)期壽命延長(zhǎng)6個(gè)月。然而，該公司后來提出了與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的性能降低成本，并且這被接受了。
不利影響
硼替佐米與30％的患者有周圍神經(jīng)病變;偶爾會(huì)有痛苦的。對(duì)于患有先前存在的神經(jīng)病變的患者，這可能更糟。此外，還可能發(fā)生導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少和血小板減少癥的骨髓抑制，并且是劑量限制的。然而，相對(duì)于骨髓移植和晚期疾病患者的其他治療選擇，這些副作用通常是輕微的。硼替佐米與高比率的帶狀皰疹相關(guān)，盡管預(yù)防性阿昔洛韋可以降低這種風(fēng)險(xiǎn)。還報(bào)道了急性間質(zhì)性腎炎。
胃腸道（GI）效應(yīng)和虛弱是最常見的不良事件。
藥物相互作用
綠茶提取物表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG），預(yù)計(jì)會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，被發(fā)現(xiàn)會(huì)降低硼替佐米在試管中的有效性。
治療效果
兩項(xiàng)開放性II期臨床試驗(yàn)（SUMMIT和CREST）確定硼替佐米1.3 mg / m2（含或不含地塞米松）在21天周期的第1,4,8和11天給予靜脈推注的療效在重度預(yù)治療的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中最多8個(gè)周期。[20] III期APEX試驗(yàn)證明硼替佐米1.3 mg / m2優(yōu)于高劑量地塞米松方案（例如中位TTP 6.2 vs 3.5個(gè)月，1年生存率80％vs 66％）。
實(shí)驗(yàn)用途
Bortezomib已經(jīng)進(jìn)行了系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的試驗(yàn)，并且似乎可以降低疾病活動(dòng)和漿細(xì)胞數(shù)量，但12名患者中有7名因副作用而退出，其中一些是嚴(yán)重的。已經(jīng)研究了硼替佐米用于治療抗體介導(dǎo)的移植腎排斥。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用高劑量靜脈注射免疫球蛋白和基于硼替佐米的治療方案似乎是有用的，特別是與使用低劑量靜脈注射免疫球蛋白，血漿置換術(shù)和利妥昔單抗治療的歷史組患者相比時(shí)。