介紹

青蒿素是從黃花蒿中提取的天然倍半萜，雙氫青蒿素是青蒿素在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物。雙氫結(jié)構(gòu)是通過將羰基改性為羥基的優(yōu)化化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此雙氫青蒿素表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗瘧作用。進(jìn)一步的研究表明，雙氫青蒿素還表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗菌、抗病毒和抗腫瘤活性[1]。雙氫青蒿素可通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制血管生成、阻止腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、促進(jìn)鐵離子介導(dǎo)的氧化反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬等多種機(jī)制，發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。雙氫青蒿素可抑制乳腺癌腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。乳腺癌是最常見的癌癥之一，屬于典型的異質(zhì)性惡性腫瘤，臨床結(jié)局不佳，是全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要疾病，臨床主要的治療方法包括手術(shù)、放療、免疫治療和化療[3]。在我國臨床實(shí)踐中，中藥已被用于臨床治療癌癥的化療藥物的補(bǔ)充，多種中藥活性成分與標(biāo)準(zhǔn)癌癥治療中使用的化療藥物具有協(xié)同作用[4]。

圖一 雙氫青蒿素

防治乳腺癌機(jī)制

抑制腫瘤細(xì)胞增殖

細(xì)胞分裂是正常細(xì)胞生長和修復(fù)所必需的，不受控制的細(xì)胞分裂是癌細(xì)胞的基本特征之一，藥物誘導(dǎo)的DNA損傷會(huì)極大地影響細(xì)胞完整性，中斷細(xì)胞復(fù)制和分裂的過程，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞死亡。雙氫青蒿素能夠通過抑制翻譯控制腫瘤蛋白（TCTP）磷酸化、下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1）信號(hào)通路和周期素依賴性蛋白激酶抑制物1A相互作用鋅指蛋白1(Ciz1）表達(dá)、抑制P53蛋白表達(dá)阻止乳腺癌細(xì)胞增殖。

降低TCTP磷酸化

TCTP是一種高度保守的蛋白質(zhì)，與不同的生理過程有關(guān)，包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞形狀和抗應(yīng)激性，屬于腫瘤抑制因子p53的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子和上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的陽性調(diào)節(jié)因子，通過與癌癥生物學(xué)中相關(guān)功能的蛋白質(zhì)，如polo樣激酶、Y-box結(jié)合蛋白1相互作用來介導(dǎo)腫瘤的有絲分裂[5]。D’Amico等[6]將雙氫青蒿素用于曲妥珠單抗耐藥HER2陽性乳腺癌細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)1.25、2.5、5μmol/L雙氫青蒿素能進(jìn)一步抑制細(xì)胞優(yōu)勢分裂，抑制磷酸化TCTP表達(dá)，顯著促進(jìn)活性氧（ROS）的分泌，促進(jìn)組蛋白2AX的磷酸化，加快腫瘤細(xì)胞的損傷，促進(jìn)TCTP或非磷酸化突變體TCTP的表達(dá)，降低蛋白激酶B(Akt）的活化，表明雙氫青蒿素能通過降低磷酸化TCTP水平以阻止有絲分裂畸變，發(fā)揮抗腫瘤作用。

抑制P53蛋白表達(dá)

P53蛋白是腫瘤細(xì)胞突變型p53基因表達(dá)的蛋白，是腫瘤細(xì)胞生長周期負(fù)調(diào)節(jié)因子，參與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化、DNA修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的多種生物學(xué)功能，能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞喪失阻滯有絲分裂功能，加快腫瘤細(xì)胞凋亡，但可促進(jìn)惡性腫瘤增殖[7]。李靜等[8]通過建立乳腺癌細(xì)胞株移植瘤小鼠模型，結(jié)果顯示，50、100、200 mg/kg雙氫青蒿素對(duì)小鼠的體質(zhì)量無明顯影響，可呈劑量相關(guān)性抑制腫瘤的質(zhì)量，提高脾臟指數(shù)和胸脾指數(shù)，顯著降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)P53蛋白的表達(dá)。結(jié)果表明，雙氫青蒿素在體內(nèi)可通過抑制P53蛋白的表達(dá)以抑制腫瘤細(xì)胞增殖和生長。

促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞增殖異常與細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)，細(xì)胞凋亡能力降低或喪失可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無限增殖和轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞可通過下調(diào)促凋亡因子和上調(diào)抗凋亡因子逃逸細(xì)胞凋亡，保持細(xì)胞存活和生長。細(xì)胞凋亡途徑包括由死亡受體介導(dǎo)的外源性通路和由線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性通路。雙氫青蒿素可通過調(diào)控雙向調(diào)節(jié)基因（Bim）/抗凋亡基因（Bcl-2）平衡、上調(diào)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）和ROS表達(dá)、激活黑色素瘤缺乏因子2(AIM2）/Caspase-3/DFNA5軸、阻斷PI3K/Akt信號(hào)通路，以促進(jìn)乳腺癌腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。

阻止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是指癌細(xì)胞從原發(fā)腫瘤中逃逸并分解細(xì)胞外基質(zhì)，最終到達(dá)其他部位進(jìn)一步生長的過程。因?yàn)榘┘?xì)胞的轉(zhuǎn)移。在臨床治療中，腫瘤轉(zhuǎn)移會(huì)大大增加術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，縮短患者的生存率。雙氫青蒿素可通過抑制磷酸化TCTP的活性、抑制Akt信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)、抑制上皮–間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、阻止NF-κB p65/MMP-2途徑、抑制尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）的表達(dá)、抑制NF-κB/Snail信號(hào)通路，以降低乳腺癌腫瘤細(xì)胞侵襲性，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

誘導(dǎo)細(xì)胞自噬

自噬通過消除蛋白質(zhì)聚集體和受損細(xì)胞器來保存細(xì)胞能量并維持細(xì)胞質(zhì)穩(wěn)態(tài)，過度的自噬會(huì)引發(fā)癌細(xì)胞中的II型程序性死亡，并且過度的自噬也會(huì)引發(fā)癌細(xì)胞中的II型程序性死亡（細(xì)胞凋亡）。ROS介導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)變，能增加細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白（如Bax、Caspase-9）的表達(dá)，ROS參與破壞線粒體膜，上調(diào)Bax和激活Caspase-9，從而通過線粒體途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡[9]。Hu等[10]將雙氫青蒿素加表柔比星組成納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體用于人乳腺癌細(xì)胞系（MDA-MB-435S、MDA-MB-231和MCF-7），發(fā)現(xiàn)20μmol/L雙氫青蒿素脂質(zhì)體具有較高的乳腺癌細(xì)胞自噬比率，顯著提高乳腺癌腫瘤細(xì)胞的凋亡率，顯著提高Caspase-9、Caspase-3、Bax、Beclin1和LC3B的表達(dá)和ROS的水平，破壞線粒體的完整性和功能，未引起血液指數(shù)的變化。結(jié)果表明，雙氫青蒿素通過誘導(dǎo)自噬和細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)了表柔比星治療異質(zhì)性乳腺癌的臨床療效。

結(jié)語

乳腺癌已成為威脅女性的首位惡性腫瘤，積極研發(fā)抗乳腺癌新藥物對(duì)改善患者預(yù)后具有積極意義。雙氫青蒿素對(duì)乳腺癌具有較好的防治價(jià)值，但也存在一些不足。首先，雙氫青蒿素的抗癌機(jī)制尚未完全明了，還需要進(jìn)一步研究。其次，雙氫青蒿素在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物和代謝途徑尚未得到明確的研究，還需深入研究，更好地了解雙氫青蒿素在體內(nèi)的機(jī)制。最后，雙氫青蒿素的藥物毒性尚不明確，在臨床前試驗(yàn)中觀察到的神經(jīng)毒性和耳毒性不容忽視，因此，未來應(yīng)重視藥物合理劑量或改進(jìn)的藥物結(jié)構(gòu)，以避免雙氫青蒿素的毒性和不良反應(yīng)。此外，由于雙氫青蒿素在腫瘤中的臨床試驗(yàn)有限，其臨床抗癌功效和耐藥性仍然未知。雙氫青蒿素與多種現(xiàn)有化療藥物聯(lián)合使用已顯示出顯著的抗腫瘤作用，可能有助于解決目前臨床上腫瘤的耐藥性。

參考文獻(xiàn)

[1] 鄧小麗,任媛,楊振,等.雙氫青蒿素在多種疾病治療中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué), 2021, 42(12):1522-1528.

[2] 唐恬,曹祺,夏慶杰..雙氫青蒿素抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].腫瘤預(yù)防與治療, 2021, 34(10):912-917.

[3] 李昕宇,劉強(qiáng).中國乳腺癌免疫治療轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床, 2022, 49(22):1156-1160.

[4] 王一然,王怡超,陳澤宇,等.中醫(yī)藥在常見惡性腫瘤鞏固和維持治療中的研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展, 2022,20(10):981-984.

[5] Baranwal S, Alahari S K. Molecular mechanisms controlling E-cadherin expression in breast cancer[J].Biochem Bioph Res Commun, 2009, 384(1):6-11.

[6] D’Amico S, Krasnowska E K, Manni I, et al. DHA affects microtubule dynamics through reduction of phosphoTCTP levels and enhances the antiproliferative effect of TDM1 in trastuzumab-resistant HER2-positive breast cancer cell lines[J]. Cells, 2020, 9(5):1260.

[7] Lacroix M, Toillon R A, Leclercq G. p53 and breast cancer,an update[J]. Endocr Relat Cancer, 2006, 13(2):293-326.

[8] 李靜,陳永順,賈曉棟,等.雙氫青蒿素抗乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞裸鼠移植瘤作用實(shí)驗(yàn)研究[J].安徽醫(yī)藥, 2013, 17(12):2031-2033.

[9] Sarmiento-Salinas F L, Delgado-Magallón A, MontesAlvarado J B, et al. Breast cancer subtypes present a differential production of reactive oxygen species(ROS)and susceptibility to antioxidant treatment[J]. Front Oncol, 2019, 9:480.

[10] Hu Y J, Zhang J Y, Luo Q, et al. Nanostructured dihydroartemisinin plus epirubicin liposomes enhance treatment efficacy of breast cancer by inducing autophagy and apoptosis[J]. Nanomaterials-Basel, 2018, 8(10):804.