背景及概述^[1][2]

鹽酸洛美利嗪片是臨床常用藥，用來(lái)治療偏頭痛的預(yù)防性治療。本品為二苯哌嗪類鈣通道阻滯劑，具有選擇性的腦血管舒張作用。隨著生活節(jié)奏的加快和工作壓力的增大，偏頭痛的發(fā)病率越來(lái)越高，已經(jīng)成為困擾人們的常見病。洛美利嗪是新一代鈣離子拮抗劑，它在增加腦血流量，抑制腦血管收縮的同時(shí)，還可抑制傳播神經(jīng)原性炎癥的發(fā)生， 從而阻止周期性偏頭痛的發(fā)生。它引起的椎體外系的副作用很少發(fā)生，因此它比其他鈣離 子拮抗劑如尼卡地平和氟桂嗪更具選擇性，藥效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，副作用更小。

制備^[1]

將2，3，4-三甲氧基苯甲醛1020g和雙(4-氟苯基)甲基哌嗪1500g投入反應(yīng)瓶中，用100℃油浴緩慢熔化，熔化完全后，緩慢滴加260ml甲酸，滴完后繼續(xù)在此溫度下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至室溫，加入960ml濃鹽酸(37％)和9600ml無(wú)水乙醇再攪拌回 流1小時(shí)，然后加入活性炭60g，繼續(xù)攪拌脫色0.5小時(shí)。過濾，濾液慢慢冷卻析晶，得白色晶體2507.4g，收率90.02％，mp：202℃(文獻(xiàn)mp：204℃)母液回收冷卻仍可得鹽酸洛美利嗪粗品，可提高收率。取鹽酸洛美利嗪粗品1950.3g加入乙腈-甲醇(80％-20％)混合溶液7000ml，攪拌 下加熱1小時(shí)，冷卻過濾得白色晶體，烘干得精品1204.6g，此精品即為鹽酸洛美利嗪的II型晶型。收率61.76％，mp：208.0-209.5℃。

藥理毒理^[2]

鹽酸洛美利嗪為二苯哌嗪類鈣通道阻滯劑，具有選擇性的腦血管舒張作用。 毒理研究 遺傳毒性：微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：對(duì)雄性大鼠生育力的無(wú)毒性劑量為100mg/kg/日，雌性大鼠的為30mg/kg/日。大鼠胎仔器官形成期毒性試驗(yàn)顯示，雌性大鼠10mg/kg/日以上的劑量組，可見分娩異常、幼鼠出生率下降；30mg/kg/日劑量組可見母體陰道出血、體重增加抑制和攝食量減少，胎仔死亡數(shù)增加、體重減低及以手指缺失為主要表現(xiàn)的外形異常。對(duì)母鼠、胎鼠和出生后幼鼠的無(wú)毒性劑量為3mg/kg/日。家兔胎仔器官形成期毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，5、15、45mg/kg/日三個(gè)劑量組給藥對(duì)母體動(dòng)物未見明顯影響。45mg/kg/日組可見胎仔死亡率上升，存活率下降，未見致畸作用。孕免的安全劑量為45mg/kg/日，家免胎仔的為15mg/kg/日。大鼠圍產(chǎn)期及哺乳期的毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，30mg/kg/日劑量組可見母體體重增加抑制、分娩障礙，同時(shí)可見同組幼鼠出現(xiàn)因哺乳不良而出現(xiàn)的一般狀況惡化、體重下降、生存率降低。哺乳期間，給藥10mg/kg/日以上劑量組可見幼鼠有低體重傾向及耳廓分離完成率低下。圍產(chǎn)期和哺乳期母鼠的安全劑量為10mg/kg/日，幼鼠的為3mg/kg/日。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：血藥濃度在健康成人飯后單次口服鹽酸洛美利嗪10mg，血漿中鹽酸洛美利嗪的濃度在給藥后4.8小時(shí)達(dá)到最高值，消除半衰期為3.4小時(shí)?？崭菇o藥與飯后給藥比較，達(dá)峰時(shí)間縮短，對(duì)其他的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)未見影響。藥物速度參數(shù)（平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差）a)給藥后12小時(shí)消除半衰期在健康成人1日1次共14日口服鹽酸洛美利嗪時(shí)血漿中鹽酸洛美利嗪濃度在第10日前后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，α相及β相的消除半衰期分別是3.0小時(shí)，108.3小時(shí)。代謝健康成人單次口服鹽酸洛美利嗪40mg，血漿中除了洛美利嗪，作為代謝物主要有三甲氧基苯甲基的0-脫甲基物及其葡糖醛酸結(jié)合物和由哌嗪環(huán)的4位N-脫烷基化產(chǎn)生的二苯甲基哌嗪。（注）本品認(rèn)可的1日劑量可以根據(jù)癥狀適當(dāng)增減，但不超過20mg。[參考]動(dòng)物的吸收、分布、排泄單次口服14C-鹽酸洛美利嗪后，經(jīng)消化道迅速良好地被吸收(大鼠、狗)。在肺、肝、脂肪、腎上腺、胰臟等組織中高濃度分布（大鼠）。觀察到本品進(jìn)入到胎仔及乳汁中（大鼠）。單次給藥后5日內(nèi)10%由尿、85%由糞排泄（大鼠、狗）。單次給藥后48小時(shí)，膽汁中的排泄率約70%，其中約80%由消化道重新吸收（大鼠）。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

偏頭痛的預(yù)防性治療。

不良反應(yīng)^[2]

鹽酸洛美利嗪的不良反應(yīng)主要為困倦、眩暈、蹣跚（搖晃）、惡心、發(fā)熱感0.3%，另外還可出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查值的變化，ALT上升2.2%、AST上升1.7%、GGT上升1.4%、LDH上升1.1%、AL-P上升0.9%。 嚴(yán)重的不良反應(yīng)（類似藥物）錐體外系癥狀、抑郁癥：類似化合物（鹽酸氟桂利嗪）給藥后有導(dǎo)致錐體外系癥狀和抑郁癥的報(bào)道，所以對(duì)本品必須充分觀察，在發(fā)現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)中止給藥，進(jìn)行適當(dāng)處理。其他的不良反應(yīng)注1. 發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)該停止給藥，采取適當(dāng)方法處理。 注2. 出現(xiàn)這種癥狀時(shí)，停止給藥。

藥物相互作用^[2]

合并用降壓藥會(huì)引起相互作用增強(qiáng)，導(dǎo)致血壓降低。     

注意事項(xiàng)^[2]

以下患者必須慎用：

嚴(yán)重肝功能損傷的患者[本品主要經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄，嚴(yán)重肝功能損傷者會(huì)維持高的血藥濃度]疑有QT間期延長(zhǎng)的患者（室性心律不齊，QT延長(zhǎng)綜合癥，低鉀血癥，低鈣血癥等）震顫麻痹患者[類似化合物（鹽酸氟桂利嗪等）有導(dǎo)致發(fā)生錐體外系癥狀的報(bào)道，所以本品會(huì)使癥狀惡化]處于抑郁狀態(tài)或有抑郁病史的患者[據(jù)報(bào)道，類似化合物（鹽酸氟桂利嗪）有導(dǎo)致抑郁癥的報(bào)道，所以本品也會(huì)導(dǎo)致癥狀惡化]老年患者[參見（老年患者用藥）項(xiàng)]特別注意 本品必須用于偏頭痛發(fā)作（每月發(fā)作2次以上）引起日常生活障礙的患者。由于本品不是緩解頭痛發(fā)作的藥物，因此在本品給藥中發(fā)現(xiàn)頭痛發(fā)作時(shí)，應(yīng)根據(jù)需要使用頭痛發(fā)作治療藥（酒石酸麥角胺，無(wú)水咖啡因等）。

鹽酸洛美利嗪給藥要充分觀察癥狀的變化，如果由于頭痛發(fā)作消失、減輕、患者的日常生活障礙消失，應(yīng)該中止給藥，充分權(quán)衡繼續(xù)給藥的必要性。癥狀沒有得到改善時(shí)，應(yīng)停止繼續(xù)給藥。因?yàn)楸酒窌?huì)引起困倦，服用該藥的患者必須注意不要從事駕駛等伴有危險(xiǎn)性的機(jī)械操作工作。

主要參考資料

[1] CN200410014345.9 鹽酸洛美利嗪的合成方法

[2] 鹽酸洛美利嗪膠囊說明書