2-鹵代吡啶化合物不但是醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、功能材料、香料和天然產(chǎn)物等重要結(jié)構(gòu)組成部分，而且也是有機(jī)合成重要的中間體。[1] 2-氯-3-硝基吡啶在藥物開發(fā)方面有廣泛應(yīng)用。

應(yīng)用

（1）合成2-氯-3-氨基吡啶

2-氯-3-氨基吡啶是一類非常有用的吡啶類衍生物，它作為重要的醫(yī)藥中間體可用來合成治療消化系統(tǒng)疾病的藥物-哌侖西平，哌侖西平是一種優(yōu)良的抗?jié)兯?，主要用于胃及十二指腸潰瘍的治療。2-氯-3-氨基吡啶還可用于合成二氮雜卓類抗艾滋病藥，并可用作殺蟲劑的藥物中間體。對2-氯-3-氨基吡啶合成的研究具有重要意義，前景十分廣闊。2-氯-3-氨基吡啶及其衍生物是合成醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料的重要中間體，也可用作食品添加劑、超高效?；呋瘎┑任镔|(zhì)的原料，還可直接用作藥物及分析檢測試劑。^[2]

Mingyeong Jang等人開發(fā)了無金屬且高度化學(xué)選擇性的方法來還原芳香族硝基化合物。這種還原是使用四羥基二硼[B₂(OH)₄]作為還原劑，4, 4′-聯(lián)吡啶作為有機(jī)催化劑，在室溫下可在5 min內(nèi)完成。在條件下，具有敏感官能團(tuán)（如乙烯基、乙炔基、羰基和鹵素）的硝基芳烴轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯胺，具有優(yōu)異的選擇性，同時(shí)避免了敏感官能團(tuán)的不良還原。拓展底物時(shí)，下圖2V化合物以90%的產(chǎn)率得到2-氯-3-氨基吡啶。^[3]

Rajenahally V. Jagadeesh等人開發(fā)以氧化鈷（Co₃O₄-NGr@C）基納米材料，由鈷菲咯啉配合物在碳上熱解制備，是使用甲酸作為氫源將硝基芳烴加氫轉(zhuǎn)化為苯胺的高選擇性催化劑。應(yīng)用這些催化劑，一系列結(jié)構(gòu)多樣化和功能化的硝基芳烴已被還原為具有前所未有的化學(xué)選擇性耐受鹵化物、烯烴、醛、酮、酯、酰胺和腈官能團(tuán)的苯胺。其中以90%的產(chǎn)率得到2-氯-3-氨基吡啶。^[4]

（2）合成2-苯胺基吡啶二聚體

AhmedKamal等人將2-氯-3-硝基吡啶（10）和取代苯胺（11a-d）的混合物在乙二醇中加熱，得到偶聯(lián)產(chǎn)物2-苯胺基-3-硝基吡啶衍生物（12a-d），收率極佳（90-94%）。分別使用具有供電子和吸電子取代基（如甲氧基、氟和氯）的不同取代苯胺來研究其對細(xì)胞毒性活性的影響。12a-d的硝基隨后使用氯化亞錫在回流甲醇中還原3小時(shí)，得到2-苯胺基-吡啶-3-胺中間體（13a-d），產(chǎn)率為85-77%。

接著（9a-d）和胺（13a-d）在DMF中使用EDC和HOBt偶聯(lián)，使目標(biāo)2-苯胺基-2-苯胺酸乙酰胺（4a-p）具有良好的產(chǎn)率（71-87%）。

合成出一系列2-苯胺基二聚體，并評估了它們對三種人類癌細(xì)胞系的細(xì)胞毒性活性，即肺癌（A549），乳腺癌（MCF-7）和前列腺（DU-145）。所有合成的化合物均表現(xiàn)出良好至中等活性，在該系列中，4d對人前列腺癌細(xì)胞系（DU-145）顯示出顯著的細(xì)胞毒性活性。該化合物破壞了微管動(dòng)力學(xué)并誘導(dǎo)異常的紡錘體結(jié)構(gòu)和中心體形成，導(dǎo)致細(xì)胞周期在G2/M期停滯。詳細(xì)的生物學(xué)研究，如線粒體膜電位，半胱天冬酶-3測定，DNA片段分析和膜聯(lián)蛋白V-FITC測定表明，該化合物顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。分子建模研究表明，4d的抗增殖活性是由于其與微管蛋白的結(jié)合。結(jié)果表明，4D具有進(jìn)一步發(fā)展的潛力。^[5]

（3）咪唑[4,5-b]吡啶的制備

取代的苯并咪唑和結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物具有藥理學(xué)和治療學(xué)意義。在某些情況下，與相應(yīng)的母體化合物相比，苯并咪唑骨架內(nèi)的生物等位位置換導(dǎo)致咪唑并[4，5-b]吡啶導(dǎo)致性能改善。它們的制備是由伯胺與2-氯-3-硝基吡啶1反應(yīng)產(chǎn)生的。所得的2-氨基吡啶中間體被N-?；?。最后，將N-?；?-氨基吡啶2還原并在涉及Br?nsted，或Lewis酸的活化步驟后提交環(huán)化催化劑。Christophe SaloméPd等人報(bào)道催化條件下，2-氯-3-硝基吡啶與雜環(huán)酰胺的區(qū)域選擇性親核取代反應(yīng)得到了咪唑[4,5-b]含吡啶的多環(huán)化合物作為新型骨架。^[6]

制備方法

大連理工大學(xué)包明團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種簡便、高效的合成2-鹵素取代吡啶的方法。在無過渡金屬條件下，2-吡啶酸與二鹵甲烷的脫羧鹵代反應(yīng)進(jìn)行順利，得到了2-鹵素取代吡啶。這種新型脫羧鹵化反應(yīng)操作簡單，具有較高的官能團(tuán)耐受性。雖然2g化合物產(chǎn)率較低，但是方法及其簡單。底物拓展性強(qiáng)。^[1]

Kwangwoo Chun等人以吡啶-2-醇1硝化得到3-硝基吡啶-2-醇2，鹵代生成2-氯-3-硝基吡啶3。兩步反應(yīng)得到2-氯-3-硝基吡啶：1、硫酸;硝酸/水/18小時(shí)/60°C；2、亞硫酰氯/N,N-二甲基甲酰胺/3小時(shí)/110℃。

光譜學(xué)信息

核磁共振（NMR）：

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.64 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H);

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 152.4, 148.9, 143. 6, 134.2, 122.9.

參考文獻(xiàn)

[1] Zhang, X.; Feng, X.; Zhang, H.; Yamamoto, Y.; Bao, M. Transition-metal-free decarboxylative halogenation of 2-picolinic acids with diazomethane under oxygen conditions. Green Chem. 2019, 21, 5565-5570.

[2] 莫勤華, 林丹. 2-氯-3-氨基吡啶的合成研究[J]. 內(nèi)蒙古石油化工, 2007, 6: 1-3.

[3] Jang, M.; Lim, T.; Park, B. Y.; Han, M. S. Metal-Free, Rapid, and Highly Chemoselective Reduction of Aromatic Nitro Compounds at Room Temperatur. J. Org. Chem. 2022, 87, 910– 919.

[4] Jagadeesh, R. V.; Banerjee, D.; Arockiam, P. B.; Junge, H.; Junge, K.; Pohl, M.-M.; Radnik, J.; Bru?ckner, A.; Beller, M. Highly Selective Transfer Hydrogenation of Functionalized Nitroarenes Using Cobalt-based Nanocatalyst. Green Chem. 2015, 17, 898?902.

[5] Kamal, A.; Hussaini, S. M. A.; Nayak, V. L.; Malik, M. S.; Sucharitha, M. L.; Shaik, T. B.; Ashraf, M. Bagul, C. Synthesis of 2-anilinopyridine dimers as microtubule targeting and apoptosis inducing agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 22, 6755-6766.

[6] Salome, C.; Schmitt, M.; Bourguignon, J. J. ? Rapid synthesis of imidazo[4,5-b]pyridine containing polycyclics by means of palladium-catalyzed amidation of 2-chloro-3-nitropyridine. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3798-3800.

[7] Chun, K.; Park, J.-S.; Lee, H.-C.; Kim, Y.-H.; Ye, I.-H.; Kim, K.-J.; Ku, I.-W.; Noh, M.-Y.; Cho, G.-W.; Kim, H.; Kim, S. H.; Kim, Synthesis and evaluation of 8-amino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives as glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) inhibitors. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3983-3987.