頭孢呋辛鈉，英文名為Cefuroxime sodium，分子式為C₁₆H₁₅N₄NaO₈S，相對(duì)分子質(zhì)量446.4，化學(xué)名稱為(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，其結(jié)構(gòu)式如下圖所示；常溫常壓下，頭孢呋辛鈉呈白色、類白色或略帶微黃的粉末狀或者結(jié)晶狀，無臭，味苦，可潮解，易溶于水，微溶于甲醇，在乙醇、丙酮、氯仿等有機(jī)溶劑中不溶。頭孢呋辛鈉是 β-內(nèi)酰胺類抗生素，屬頭孢菌素類，晶體在空氣中易降解，可與鹽酸等酸反應(yīng)生成頭孢呋辛酸（Cefuroxime acid），而頭孢呋辛酸可與碳酸鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉等堿反應(yīng)制備頭孢呋辛鈉。^[1]

臨床應(yīng)用

頭孢呋辛鈉可與細(xì)菌合成細(xì)胞壁所需的青霉素結(jié)合蛋白酶（Penicillin Binding Protein, PBP）結(jié)合，當(dāng)藥物與該酶結(jié)合后，PBP酶便失去活性，從而使細(xì)菌細(xì)胞壁合成受阻，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損、水分內(nèi)滲、細(xì)胞腫脹等，進(jìn)而達(dá)到滅菌的作用。由于人體的真核細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，因而不會(huì)受藥物影響。頭孢呋辛鈉是第二代頭孢菌素，兼具代和第三代頭孢菌素的優(yōu)點(diǎn)，在臨床上一般作粉針劑注射使用。大多數(shù)頭孢菌素類抗生素由于β-內(nèi)酰胺酶的水解而使活性降低，導(dǎo)致對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌性減弱，而且在血液中容易與血清蛋白結(jié)合，使得藥物濃度降低，治療效果變得不明顯。而頭孢呋辛鈉的7位側(cè)鏈的空間位阻較大，可阻礙親電試劑和親核試劑的進(jìn)攻，胺解更困難，增加了在人體內(nèi)的穩(wěn)定性和流動(dòng)性，因此不僅對(duì)革蘭氏陽性球菌有很強(qiáng)的抗菌活性，而且對(duì)革蘭氏陰性球菌以及部分厭氧菌也有很好的抗菌活性，另外，頭孢呋辛鈉對(duì)一些耐甲氧西林的菌株引起的感染也有很好的治療效果。

頭孢呋辛鈉在體內(nèi)不會(huì)被肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排出體外，對(duì)人體的副作用非常小，過敏反應(yīng)也極少見，對(duì)大多數(shù)人群都適用（如小孩、孕婦），在醫(yī)學(xué)上被廣泛應(yīng)用于呼吸道感染、皮膚軟組織感染、耳鼻喉感染、泌尿系統(tǒng)感染、婦產(chǎn)科感染等的治療，也用于手術(shù)前后的預(yù)防感染等領(lǐng)域。^[1]

合成方法[2]

文獻(xiàn)報(bào)道的頭孢呋辛鈉合成路線有多條，Glaxo公司最初的專利中，以7ACA為原料，經(jīng)過多達(dá)8步的合成反應(yīng)，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物。因起始物7ACA的氨基和羧基均需保護(hù)、脫保護(hù)，反應(yīng)步驟長(zhǎng)，收率很低，實(shí)際上并沒有工業(yè)化價(jià)值。此后，陸續(xù)有不斷簡(jiǎn)化的工藝路線披露出來,逐漸形成了易于工業(yè)化的工藝路線。主要的工藝路線是以7ACA為起始物，先經(jīng)水解制成中間體3-去乙?；?7-氨基頭孢烷酸（3-deacety1-7-anmino-cephalosporanic acid, DACD)，再經(jīng)7位的甲氧亞氨基呋喃乙?；?、3位的氨甲?；?，得到頭孢呋辛酸或鈉。

路線一以7ACA為起始物，水解得DACA，然后將3位的羥甲基改造為氨甲酰氧甲基，再將7位氨基?；?，引入側(cè)鏈2-（2-呋喃基）-2-甲氧亞氨基乙酸(2-(2-fury1)-2-(methoxyimino)-acetic acid，SMIA）得到頭孢呋辛酸，與成鹽劑成鹽后制得頭孢呋辛鈉，或制成頭孢呋辛酯。

路線二以7ACA為起始物，水解得DACA，先進(jìn)行7位氨基的?；瘜?cè)鏈引入，得到3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸（3-decarbamoyl cefuroxime acid, DCCFA)，再進(jìn)行3位的羥甲基改造，同樣可得頭孢呋辛酸，進(jìn)一步反應(yīng)制得頭孢呋辛鈉或酯。

路線三以7ACA為起始物，溶解后，進(jìn)行7位氨基酰化，在位水解，得到3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸，再將3位羥甲基改造得到頭孢呋辛酸，進(jìn)一步成鹽或酯化。

路線四 Enrico Siviero等以7-谷氨酰基-去乙?；鵄CA為起始物，3位經(jīng)氨甲?；?，再以酶法水解脫去7位的谷氨酸，最后進(jìn)行7位的氨基?；?，得到頭孢呋辛酸。

DACA或7ACA的3位羥甲基的氨甲?；?，可采用三氯乙酰基異氰酸酯( Trichloroacetyl isocyanate, TCI）或氯磺酰異氰酸酯（Chlorosulfonylisocyanate, CSI)，現(xiàn)多采用后者；7位的側(cè)鏈酰化，采用2-（2一呋喃基）-2-甲氧亞氨基乙酸的酰氯、酸酐或者活性酯，以酰氯的使用最為多見；4位羧酸的成鹽劑多選用異辛酸鈉。

光譜學(xué)信息

核磁共振（NMR）：^[3]

¹HNMR(d₆-DMSO): 9.72(d, 1H), 7. 83(bs, 1H), 6.63-6.7(rn, 4H), 5.60(S, 1H ), 5.04(d, 1H), 4.86-4.75(dd, 2H), 3.90(S, 3H), 3.49-3.21(m, 2H).

¹³CNMR(d₆-DMSO): 164.3, 161.9, 161.7, 156.9, 145.5, 145.3, 145.0, 134.3, 113.4, 112.9, 112.0, 63.8, 63.3, 58.2, 57.2., 25.3.

核磁譜圖^[4]

紫外光譜^[2]

溶劑:H2O  λmax(nm):274  ε(×104):1.70  E:387.12  歸屬:呋喃環(huán)

紫外吸收光譜的主要吸收為π→π*躍遷，歸屬為雙鍵的K帶吸收。

紅外光譜^[2]

主要的吸收峰歸屬為:3257，3365，3255 cm^-1為氨基伸縮振動(dòng);3060 cm^-1為不飽和碳?xì)渖炜s振動(dòng);2937，2819，1401，1331cm^-1為飽和碳?xì)渖炜s振動(dòng)和彎曲振動(dòng);1758cm^-1為β-內(nèi)酰胺爰基伸縮振動(dòng);1698，1668cm^-1為羰基伸縮振動(dòng);1626，1331cm^-1為羧酸鹽的非對(duì)稱和對(duì)稱伸縮振動(dòng)。

圖譜給出了酰胺、羰基、羧酸鹽、不飽和碳?xì)浜惋柡吞細(xì)涞男畔ⅰ?sup>[4]

參考文獻(xiàn)

[1] 王慧慧. 頭孢呋辛鈉反應(yīng)及結(jié)晶過程研究[D]. 天津大學(xué), 2015, 1-2.

[2] 趙衛(wèi)良. 頭孢呋辛的合成研究[D]. 山東大學(xué), 2005, 14-15.

[3] 李愛軍, 周雪琴, 劉東志. 頭孢呋辛鈉合成工藝優(yōu)化[J]. 天津大學(xué)學(xué)報(bào), 2007(11), 40(11): 1342-1345.

[4] T. Wozniak, J. Hicks, K. Florey (Ed.), Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 20, Cefuroxime sodium, San Diego, 1991, pp. 209–237.