間溴苯甲醚又名間溴茴香醚，是合成新一代強效中樞非麻醉性鎮(zhèn)痛藥鹽酸曲馬多的中間體，也可作為4-芳基哌啶類抗騷癢癥藥、抗結(jié)核試劑三芳基甲烷類噻吩、阿韋莫哌類受體拮抗劑、二氫喹唑啉類Eg5抑制劑、系列烷氧基三芳基膦配體、有機激光染料對-三聯(lián)苯衍生物、2-甲氧基吩噻嗪及熒烷類熱敏染料的生產(chǎn)原料，并可用于其它醫(yī)藥、染料的合成。隨著近年來鹽酸曲馬多的市場不斷擴大，間溴苯甲醚需求量也在不斷提高，因此有必要研制并改進這個產(chǎn)品的合成工藝，降低其成本。

合成方法

目前文獻報道的合成方法有：

（1）硝基苯經(jīng)磺化、還原、堿熔、酸化、溴化、醚化等制得，該法反應(yīng)步驟長，操作復(fù)雜，總收率僅21.5%；

（2）間氨基酚經(jīng)乙?；⒚鸦?、重氮化和Sandmeyer反應(yīng)等制得，該法需氨基保護和去保護步驟，反應(yīng)時間延長，收率僅27.3%；

（3）對溴苯酚經(jīng)歧化，轉(zhuǎn)位、醚化的方法，但該法需要加壓操作，且催化劑價格昂貴；

（4）硝基苯經(jīng)溴化，還原、重氮化、醚化制取間溴苯甲醚，總收率為37.0%；

（5）在（4）的基礎(chǔ)上改良溴化條件后總收率提高到40.1%；

（6）硝基苯經(jīng)溴化，再用一鍋法進行甲氧基化，一步得到間溴苯甲醚，總收率為60.0%?？紤]到傳統(tǒng)合成工藝復(fù)雜，產(chǎn)率低，在本實驗中以價廉易得的硝基苯為原料，經(jīng)溴代，醚化的方法合成產(chǎn)率較高的間溴苯甲醚。

實驗方法

1.硝基苯合成間溴硝基苯

在配有溫度計，機械攪拌器的三口燒瓶中，將276 mL的98.0%濃硫酸加入到288 mL的水中調(diào)成64.0%的硫酸，并降溫至25℃加入50.0 g 硝基苯，且緩慢加入75.0 g溴酸鉀，升溫到35.0 ℃，反應(yīng)4.0 h，停止加熱，攪拌過夜，有黃色固體析出，將反應(yīng)液倒出，剩余的固體用水洗3次，過濾，所得黃色固體用3倍量乙醇在熱水中溶解，再將其在室溫下冷卻結(jié)晶，過濾得淺黃色的粉末，干燥得71.0 g間溴硝基苯。收率為70.3%，熔點為51.3℃~54.5℃。

2.由間溴硝基合成間溴苯甲醚

在配有溫度計，磁力攪拌，冷凝管的四口燒瓶中，先加入環(huán)己烷(40.0 mL)、甲醇(3.8 g，0.1 mol)、固體KOH(15.8 g，0.2 moL)和四丁基溴化銨(5.1 g，0.02 moL)的混合物，在55.0℃下攪拌30 min，當(dāng)混合物呈白色糊狀時，通入空氣，并將間溴硝基苯(20.2 g，0.1 mol)溶于環(huán)己烷中，然后將上述溶液緩慢加入到反應(yīng)液中，剛加入時反應(yīng)液的顏色為淺黃色，過幾分鐘后，變?yōu)楹稚?。加完后，將溫度升?0.0℃，反應(yīng)3.5 h，停止加熱，通氣，將其冷卻至室溫。將反應(yīng)液倒于燒杯中，并用少量環(huán)己烷沖洗下燒瓶中的固體，洗出殘留品，所得的黃色液體先用水洗，分液得上層有機相，然后用鹽酸溶液洗滌，所得有機相為淺黃色。最后用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓將溶劑蒸出，所得淺黃色液體就是間溴苯甲醚，收率為85.6%，氣相色譜測得純度為98.9% 。

結(jié)論

本文所用的溴酸鉀與溴酸鈉法所得到的收率最高，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，污染少，濾液可回收重復(fù)利用。從實驗中可得反應(yīng)溫度是33.0℃~37.0℃，硫酸的濃度為64.0%~68.3%，間溴硝基苯的收率為83.2%，然后經(jīng)過脫硝基醚化后一步反應(yīng)制得間溴苯甲醚，產(chǎn)率為85.6%，純度為98.9%。這是一條新的工藝路線，操作簡便，原料價廉易得，收率高，純度高，易于工業(yè)化。