介紹

4,4-二氟環(huán)己基胺的分子式為C?H??F?N，外觀為無色液體，它的分子結(jié)構(gòu)含有兩個(gè)氟原子和一個(gè)氨基，它可以發(fā)生取代反應(yīng)或者酰胺化反應(yīng)。

圖一 4,4-二氟環(huán)己基胺

合成

在0°C下，向DCM（3ml）中的4-Boc-環(huán)己酮（600mg，2.81mmol）中滴加DAST（455mg，2.81mol）。70分鐘后，將溫度升至室溫，3小時(shí)后回流5分鐘。真空除去溶劑，用快速柱（硅膠，甲苯，100%至EtOAc，100%）純化產(chǎn)物。Boc保護(hù)材料在甲醇（5ml）中的懸浮液用亞硫酰氯（2ml，27.57mmol）在甲醇（20ml）中的溶液逐滴處理。反應(yīng)在室溫下繼續(xù)進(jìn)行30分鐘。真空蒸發(fā)溶劑。將粗物質(zhì)重新放入吡啶（5ml）中，用氯甲酸芐酯（532mg，3.12mmol）在1ml DCM中的溶液處理。將混合物攪拌58小時(shí)。用HC1（水溶液）和KiCOs（水）洗滌。通過快速色譜法（SiOa，甲苯）純化保護(hù)的化合物，212mg（28%）。通過在Ha氣氛下在THF（10ml）中與活性炭載鈀（40mg，10wt%Pd）攪拌4小時(shí)來去除基團(tuán)。通過硅藻土521過濾，真空蒸發(fā)，得到粗物質(zhì)4,4-二氟環(huán)己基胺[1]。

圖二 4,4-二氟環(huán)己基胺的合成

將起始材料N-（叔丁氧基羰基）-4-氨基環(huán)己酮（3.0 g，14.08 mmol）溶解在56 mL二氯甲烷中，滴加Deoxo Fluor（7.65 mL，42.25 mmol），并將混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成后，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用二氯甲烷萃取，干燥，濃縮后，將產(chǎn)物溶解在30mL二氯甲烷中，滴加5mL TFA，在室溫下攪拌1小時(shí)，TLC檢測(cè)到原料消失，加入10%的NaOH溶液堿化，用二氯甲烷提取，濃縮，得到4,4-二氟環(huán)己基胺[2]。

圖三 4,4-二氟環(huán)己基胺的合成2

（1） 將4-氨基環(huán)己酮（170g，1.5mol）溶解在干燥的DCM中，在冰浴條件下加入三氟化二乙氨基硫（484g，3mol），在室溫下反應(yīng)1.6小時(shí)，通過TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。在冰浴條件下冷卻反應(yīng)溶液，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物4,4-二氟環(huán)己胺；（2） 將步驟（1）中獲得的粗產(chǎn)物溶解在乙腈中，加入高錳酸鉀（48g，0.3mol），加熱回流3.5小時(shí)，LCMS監(jiān)測(cè)烯烴副產(chǎn)物的完全轉(zhuǎn)化，加入2M氫氧化鈉溶液，攪拌1.5小時(shí)。然后用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，得到產(chǎn)物4,4-二氟環(huán)己基胺（176g，產(chǎn)率87%）[3]。

圖四 4,4-二氟環(huán)己基胺的合成3

參考文獻(xiàn)

[1][SE] L C ,[SE] K B,[SE] T E, et al.2-SUBSTITUED 5, 6-DIARYL-PYRAZINE DERIVATIVES AS CB1 MODULATOR[P].WO2004SE00969,2004-12-23.

[2]王擁軍,程絲,李昊,等.氟取代西洛他唑衍生物的制備和應(yīng)用[P].北京市:CN202011600650.1,2022-07-01.

[3]謝應(yīng)波,張慶,張華,等.一種雙氟化合物的純化方法[P].上海市:CN202211613075.8,2023-03-28.