背景及概述[1][2]
東莨菪堿 (scopolamine，hyoscine) 為來源和化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿托品近似的生物堿。常用其氫溴酸鹽。白色結(jié)晶或顆粒狀粉末，無臭，味苦、辛。易溶于水，能溶于醇(1∶20)。其周圍作用與阿托品相似，僅在作用程度上略有不同。對腺體分泌抑制作用和散瞳作用較阿托品強(qiáng)，而對心血管的作用則較弱。其特點是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有顯著鎮(zhèn)靜作用，大劑量則可產(chǎn)生不安、激動、幻覺、妄想乃至譫妄等阿托品樣興奮癥狀。對呼吸中樞有興奮作用。此外，還有抗震顫麻痹和預(yù)防暈動病作用。
而目前已報道的東莨菪堿制備方法是以內(nèi)蒙產(chǎn)高含量洋金花為原料的，其 用氯仿飽和的酸水溶液進(jìn)行提取，然后將提取液進(jìn)行強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂純化，再經(jīng)多 步氯仿萃取后結(jié)晶獲得高純度氫溴酸東莨菪堿，此方法如果采用低含量原料進(jìn)行，在樹脂 純化階段就會出現(xiàn)富集性差、回收率低、產(chǎn)品純品難以提高等問題，且整個過程使用大量的氯仿溶液，價格昂貴，毒性大，成本高。因此，對洋金花中東莨菪堿的提取分離工藝進(jìn)行改進(jìn)，提高其回收率和富集性能，使其可適用于各個產(chǎn)地原料的使用具有重要意義。
結(jié)構(gòu)
規(guī)格[3]
片劑：0.3mg；注射劑：分別為0.3mg/1ml、0.5mg/1ml；貼劑：2.5cm2含東莨菪堿1.5mg。
用法用量[3]
口服每次0.3～0.6mg，0.6～1.2mg/d。皮下注射每次0.3～0.5mg。貼劑外用于乘車前或乘船前5～6小時貼于耳后，藥效維持72小時。
應(yīng)用[4]
臨床上主要用于麻醉前給藥，也可用于暈動癥、帕金森病、妊娠嘔吐及放射性嘔吐等的治療。近年來，隨著研究工作的不斷深入，東莨菪堿的臨床用途日益廣泛。
1. 治療肺性腦病
以東莨菪堿和腦活素為主綜合治療肺性腦病。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顯效8 例，有效10 例，無效2 例，總有效率90 %。
2 治療血管迷走性暈厥
比較小劑量阿替洛爾、東莨菪堿對血管迷走性暈厥的療效。結(jié)果，阿替洛爾組與東莨菪堿組的傾斜試驗陰轉(zhuǎn)率分別為75.0 %、68.8 %，與非治療組陰轉(zhuǎn)率18.8 %比較，有顯著性差異(P <0.05 ，P <0.01)，前2 組間無顯著性差異(P >0.05)。平均隨訪(5 ±1.2)個月，2 組復(fù)發(fā)率分別為20.0 %、33.3 %，與非治療組62.5 %比較，有顯著性差異(P <0.05)，2 組間無顯著性差異(P >0.05)?？梢?，小劑量阿替洛爾、東莨菪堿均為治療迷走性暈厥的有效藥物。
3. 在婦產(chǎn)科中的應(yīng)用
1）用于無痛分娩：觀察單用東莨菪堿促進(jìn)宮頸口擴(kuò)張的效果及副作用。選擇住院待產(chǎn)、單胎頭位初產(chǎn)婦126 例，隨機(jī)分為氫溴酸東莨菪堿用藥組65 例、自然分娩對照組61 例。產(chǎn)婦進(jìn)入正規(guī)產(chǎn)程時，用藥組用氫溴酸東莨菪堿0.3 mg ，肌肉注射，對照組不加任何藥物。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥組在產(chǎn)程中，潛伏期與活躍期比對照組明顯縮短，2 組有顯著性差異(P <0.05)，產(chǎn)程時間明顯短于對照組(P <0.05)。用藥組宮頸口擴(kuò)張效果明顯優(yōu)于對照組(P <0.05)，剖宮產(chǎn)率低于對照(P <0.05)，且產(chǎn)婦用藥后未發(fā)現(xiàn)明顯副反應(yīng)。
2）治療妊娠高血壓綜合征：觀察東莨菪堿治療妊娠高血壓綜合征的療效。對250 例患者用藥后的血壓、蛋白尿、水腫、眼底血管、紅細(xì)胞壓積、抽搐、甲皺微循環(huán)等癥狀改變進(jìn)行了臨床觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥后妊娠高血壓綜合征的一系列臨床癥狀均有不同程度減輕或消失。其主要原因是，東莨菪堿可以緩解血管平滑肌痙攣，降低血液黏滯度，疏通微循環(huán)，改善組織缺氧，從而達(dá)到解痙、降壓、利尿、消腫的作用。
4. 在戒毒中的應(yīng)用
東莨菪堿與氯丙嗪聯(lián)合對海洛因依賴者戒毒，控制癥狀好、安全、副作用小，是一種值得推廣的戒毒治療方法。
5. 在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用
1）治療肺心病并呼吸衰竭：東莨菪堿聯(lián)合前列腺素E1 治療肺心病并呼吸衰竭。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用東莨菪堿聯(lián)合前列腺素E 1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率85.7 %，
2）治療流行性乙型腦炎并呼吸衰竭：東莨菪堿搶救流行性乙型腦炎并呼吸衰竭，結(jié)果治療有效率為91.5 %，死亡率為8.5 %，
3）治療急性肺損傷(ALI)：東莨菪堿能明顯提高ALI 患者的PaO2 、SaO2 和氧合指數(shù)，使呼吸困難緩解，總有效率可達(dá)87.5 %，。
4）治療海水淹溺肺水腫：東莨菪堿治療海水淹溺肺水腫。東莨菪堿可以減輕肺水腫，使造成溺水死亡的主要原因及時得到消除，從而取得滿意療效。
6. 在兒科中的應(yīng)用
1）治療小兒支氣管肺炎：東莨菪堿佐治小兒支氣管肺炎。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組在癥狀消失、肺部音消失、住院天數(shù)減少方面均優(yōu)于對照組(P <0.05)。
2）治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停：納洛酮與東莨菪堿聯(lián)合治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停。治療組有效率為88.5 %，可見，納洛酮與東莨菪堿聯(lián)合治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效優(yōu)于單用氨茶堿。
3）治療新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)：采用東莨菪堿干預(yù)治療HIE 的臨床預(yù)后。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4 ～ 6 d 齡后的NBNA ，干預(yù)組明顯高于對照組，這種差距一直保持至3 個月；IQ 測定中，重度HIE 患兒分別在6 、12 個月仍有顯著性差異；DQ 測定中，2 組大運動和精細(xì)運動在4 周有顯著性差異，適應(yīng)能力及語言無顯著性差異，2 組社交能力在16 周開始有顯著性差異?？梢?，東莨菪堿干預(yù)療法可使HIE 患兒腦組織及腦功能在前6 個月得到充分改善，減少了HIE 后遺癥。
4）治療兒童哮喘急性發(fā)作：觀察東莨菪堿治療兒童哮喘急性發(fā)作的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療1 d后，癥狀、體征改善分?jǐn)?shù)明顯好，咳嗽、氣喘、哮鳴音消失天數(shù)分別顯著縮短?？梢姡瑢ο毙园l(fā)作患兒，在吸入β2 -受體激動藥及皮質(zhì)激素氣霧劑的同時，加用東莨菪堿，可改善癥狀，縮短病程。
5）治療病毒性腦炎：觀察東莨菪堿聯(lián)合亞冬眠療法治療小兒病毒性腦炎的療效結(jié)果發(fā)治療組療效優(yōu)于對照組，2 組有顯著性差異。
6）治療早產(chǎn)兒肺透明膜?。簴|莨菪堿治療早產(chǎn)兒肺透明膜病的臨床療效結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組用藥6 h 后，患兒吸氣三凹征、紫紺得到緩解，且肺出血的發(fā)生率較對照組明顯降低。
7）治療胎糞吸入綜合征：將189 例胎糞吸入綜合征患者隨機(jī)分為2 組，在綜合治療的基礎(chǔ)上，治療組加用東莨菪堿靜脈滴注，并對治療前后癥狀、體征持續(xù)時間進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組在緩解呼吸困難、紫紺、鎮(zhèn)靜止驚、肺部音及改善低氧血癥和高碳酸血癥方面均明顯優(yōu)于對照組(P <0.05 或P <0.01)。
8）治療嬰幼兒重癥肺炎并呼吸循環(huán)衰竭：東莨菪堿治療嬰幼兒重癥肺炎并呼吸循環(huán)衰竭的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顯效率66 %，有效率22 %，總有效率88 %。
7. 用于癌痛的治療
應(yīng)用東莨菪堿、烏頭注射液輔助嗎啡治療頑固性癌痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8 例患者經(jīng)上述藥物輔助治療后，鎮(zhèn)痛效果、行為評分、休息狀況評分均明顯優(yōu)于單純嗎啡治療；同時，治療后嗎啡用量比治療前減少?？梢姡瑬|莨菪堿、烏頭注射輔助嗎啡治療頑固性晚期癌痛具有較好效果。
8. 治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛
分別采用氫溴東莨菪堿和無水酒精封閉治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛各50 例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，東莨菪堿的治愈率為92 %，無水酒精的治愈率為58 %，二者有顯著性差異(P <0.01)?？梢姡瑲滗逅釚|莨菪堿治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的療效明顯優(yōu)于無水酒精，這為三叉神經(jīng)痛的治療提供了一種新方法。
9. 治療鉤端螺旋體病
觀察采用東莨菪堿等綜合治療鉤端螺旋體病肺出血的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，且病死率明顯降低。
10. 農(nóng)藥中毒的搶救
觀察加用東莨菪堿治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組“阿托品化"時間縮短，阿托品用量明顯減少，呼吸衰竭和多臟器損傷明顯下降，也無阿托品中毒、依賴、“反跳"或死亡病例。
11. 治療蠶蛹中毒
利多卡因聯(lián)合東莨菪堿治療蠶蛹中毒，結(jié)果，顯效占81.7 %，有效占18.3 %，總有效率100 %。
藥理作用 [3]
為M膽堿受體阻斷劑，作用與阿托品相似，其散瞳及抑制腺體分泌作用比阿托品強(qiáng)，對呼吸中樞有明顯興奮作用，對大腦皮層可抑制而呈現(xiàn)顯著的鎮(zhèn)靜作用，此外，還有擴(kuò)張毛細(xì)血管而改善微循環(huán)，以及抗暈動作用。
不良反應(yīng)[3]
劑量過大可引起譫妄、激動不安甚至驚厥。如有中毒現(xiàn)象，可用巴比妥類藥物或水合氯醛解救，亦可用新斯的明等擬膽堿藥對抗其外周作用。青光眼患者禁用。
禁忌[5]
1）對本品有過敏史者禁用。
2）青光眼者禁用。
3）嚴(yán)重心臟病，器質(zhì)性幽門狹窄或麻痹性腸梗阻者禁用。
注意事項[6]
1. 如有中毒現(xiàn)象，可用巴比妥類藥物或水合氯醛解之，亦可用新斯的明等擬膽堿藥對抗其周圍作用。
2. 青光眼患者忌用。
藥物相互作用[5]
不能與抗抑郁、治療精神病和帕金森病的藥物合用。
制備[2]
從低含量洋金花中提取分離東莨菪堿的工藝如下：
1、東莨菪堿粗提物的制備
取干燥的洋金花用粉碎機(jī)粉碎，過40目篩，得到洋金花粉末；將所得洋金花粉末加入氨水與二氯甲烷的混合液中進(jìn)行超聲波提取，洋金花粉末與二氯甲烷的質(zhì)量體積比為 1g：10mL；洋金花粉末與氨水(質(zhì)量濃度為23-25％)的質(zhì)量體積比為1g：2mL，過濾，濾渣重復(fù)提取兩次，合并提取液并干燥后即得東莨菪堿粗提物；
2、步液液萃取
將步驟1得到的東莨菪堿粗提物用氯仿復(fù)溶，然后用氫溴酸水溶液(pH＝6)反復(fù)萃取兩次，合并酸水相；
3、第二步液液萃取
將步驟2得到的酸水相用碳酸氫鈉調(diào)pH值至7.5后用四氯化碳反復(fù)萃取兩次，合并四氯化碳相，減壓回收溶劑，得到萃取物；
4、大孔樹脂純化
將步驟3得到的萃取物用水復(fù)溶后進(jìn)行大孔樹脂柱上樣，柱填料為D151樹脂，上樣體積為10BV，上樣濃度為0.191mg/mL，上樣液pH值為8，上樣流速為2BV/h，溫度為25℃，待上樣完成后，用純水沖洗柱子，然后加鹽酸溶液(pH值為1)進(jìn)行洗脫，鹽酸溶液用量為16BV，洗 脫流速為2BV/h，收集并合并流出液； 大孔樹脂柱使用前需進(jìn)行預(yù)處理除雜操作，具體過程如下：首先用95vt％乙醇浸 泡24h，然后用蒸餾水沖洗至無乙醇?xì)埩簦儆?wt％的鹽酸溶液和5wt％的氫氧化鈉溶液分 別浸泡24h，每次浸泡后都需用蒸餾水沖洗至中性。
5、除鹽
將步驟4得到的流出液加氨水堿化至pH為8，然后用丙酮復(fù)溶，過濾除去不溶物，減壓回收溶劑，得到東莨菪堿除鹽純化物；
6、結(jié)晶
將步驟5獲得的東莨菪堿除鹽純化物用無水乙醇溶解后加入氫溴酸，東莨菪堿除 鹽純化物與無水乙醇的質(zhì)量體積比為1g：4mL，氫溴酸的質(zhì)量濃度為40％，添加體積為無水 乙醇體積的30-40％，攪拌10min使其充分成鹽，然后置于-20℃下靜置結(jié)晶，過濾后用0℃的無水乙醇洗滌，即得氫溴酸東莨菪堿晶體。所得氫溴酸東莨菪堿晶體的純度為99.1％- 99.8％，回收率為77％-79％。
主要參考資料
[1] 中國醫(yī)學(xué)百科全書·十八 藥物學(xué)與藥理學(xué)
[2] CN201810354629.4.一種從低含量洋金花中提取分離東莨菪堿的工藝
[3] 臨床常用藥物
[4] 谷福根, 吳春芝, 岳文. 東莨菪堿的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 中國藥房, 2008, 19(11): 870-873.
[5] 氫溴酸東莨菪堿片說明書
[6] 全科醫(yī)生藥物手冊