背景技術(shù)

頭孢噻吩酸（C印halothin)，化學(xué)名稱在于：（6R，7R)_3_[(乙酰氧基）甲 基]-7-[2-(2-噻吩基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式（I)如下：它是合成半合成頭霉素類抗生素一頭孢西丁 (英文名Cefoxitin，化學(xué)名稱在于： (6R，7S)-3-氨基甲?；跫谆?7-甲氧基-8-氧代-7-[2- (2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫 雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸）（II )的主要原料，(II)目前國內(nèi)外頭孢噻吩酸的生產(chǎn)普遍采用的是溶劑法生產(chǎn)工藝，其工藝如下： 1)、反應(yīng)在反應(yīng)釜中投入500L純化水，并降溫至5°C左右，加入50Kg7-ACA后，滴加ll%Na2C03溶 液讓其溶解，投入丙酮300L后，投入噻吩乙酰氯/乙酸乙脂混合液525L (此時(shí)體系會(huì)升溫 到10°C左右，控溫在5°C左右)，待溫度降為5°C左右時(shí)，計(jì)時(shí)反應(yīng)90min。反應(yīng)完畢后，靜止 分液，分出下層的水相轉(zhuǎn)入萃取罐內(nèi)，上層的有機(jī)相廢棄。其化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

2)、萃取對(duì)反應(yīng)中的水相用500 L乙酸乙脂分兩次進(jìn)行洗滌，靜止分液，在洗滌后的水相中再次 投入500 L乙酸乙脂后，用20%HCL調(diào)節(jié)pH值(調(diào)體系PH為1. 4?1. 5)，靜止分液：廢棄下 層水相，上層有機(jī)相保留罐內(nèi)，用500L15%左右的氯化鈉溶液對(duì)有機(jī)相分兩次進(jìn)行洗滌，靜 止分液：下層水相廢棄，上層的有機(jī)相進(jìn)行后續(xù)操作。

3)、脫色往有機(jī)相中加入無水硫酸鎂Ig、活性碳Ig，攪拌20 min后抽濾，用200L乙酸乙脂進(jìn) 行洗滌濾餅，合并濾液。

4)、結(jié)晶將濾液投入到結(jié)晶罐中并控溫在10°c左右，滴加石油醚875L進(jìn)行結(jié)晶lh，靜止養(yǎng)晶60 min，離心過濾(濾餅用石油醚150L洗滌)。

5)干燥將離心濕品產(chǎn)品放在真空干燥箱，在40°C左右干燥至水分小于1%后得頭孢噻吩酸成 品約 60-61g。

本領(lǐng)域技術(shù)人員曾嘗試對(duì)上述工藝進(jìn)行改進(jìn)，如中國專利申請(qǐng)200910074960. 1 公開了一種頭孢噻吩酸的制備方法，它是在鹵代烷中加入7-ACA，滴加硅烷化試劑進(jìn)行硅烷 化保護(hù)，之后加入噻吩乙酰氯，酰氯化反應(yīng)結(jié)束后將產(chǎn)品轉(zhuǎn)入水相，向水相料液中加入乙酸 乙酯，攪拌下滴加鹽酸，養(yǎng)晶后過濾、干燥得到產(chǎn)品。盡管其采用硅烷化試劑在鹵代烷中先 硅烷化保護(hù)7-ACA的羧基，然后使其完全溶解于鹵代烷中，減少了現(xiàn)有工藝中鹽析、脫色環(huán)節(jié)。

但該類工藝存在以下缺陷：1)生產(chǎn)成本高。由于反應(yīng)、分離、結(jié)晶體系均在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所需要的有機(jī)溶劑品 種多（包括鹵代烷、硅烷化試劑、丙酮、乙酸乙脂、石油醚等)、耗用量非常大，其消耗在20t/t 以上，并且有機(jī)溶劑的市場售價(jià)都比較高，因而大大增加了生產(chǎn)成本。

2)工藝操作要求高，勞動(dòng)強(qiáng)度大。由于有機(jī)溶劑的大量加入，增加了配料、卸料時(shí) 間，計(jì)量及操作要求高，從而大大增加了操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度。

3)安全隱患多，環(huán)境污染大。由于生產(chǎn)過程中，大部體系為易燃易爆、易揮發(fā)的有 機(jī)溶劑，生產(chǎn)現(xiàn)場氣味大、安全要求級(jí)別高、環(huán)境污染大。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)之不足提供一種水相法生產(chǎn)頭孢噻吩酸的工藝，它 可避免大量使用有機(jī)溶劑，具有操作簡單，環(huán)境污染小，生產(chǎn)成本低，技術(shù)經(jīng)濟(jì)可行性好的 優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種頭孢噻吩酸的生產(chǎn)方法，以7—氨基頭孢烷酸為原料，其特征在于：所述的7—氨 基頭孢烷酸與2-噻吩乙?；噭┑目s合反應(yīng)在水相溶劑中進(jìn)行。

作為對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述的頭孢噻吩酸生產(chǎn)過程依次包括水相縮合反 應(yīng)、反應(yīng)產(chǎn)物過濾、脫色、結(jié)晶分離、真空干燥步驟，按以下步驟進(jìn)行：

步驟1 ：先將固體7—氨基頭孢烷酸在中性或堿性條件下溶解于水相溶劑中，然后與 2-噻吩乙酰基化試劑進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)一定時(shí)間后，加入反應(yīng)終止劑使反應(yīng)終止，通過反 應(yīng)促沉劑使反應(yīng)產(chǎn)物沉淀后，過濾，采用有機(jī)溶媒對(duì)濾渣進(jìn)行洗滌，所得固體沉淀為頭孢噻 吩鈉濕品；

步驟2 ：將頭孢噻吩鈉濕品溶解于水中，加入脫色劑進(jìn)行脫色，過濾分離去除不溶性顆 粒，在濾液中加入一定劑量的溶媒，用PH酸性調(diào)節(jié)劑將濾液的PH值調(diào)至2. 5-2. 6，攪拌養(yǎng) 晶30-60min后，將體系冷卻，離心、分離得到的晶體為頭孢噻吩酸濕品，將頭孢噻吩酸濕品 真空干燥后即得頭孢噻吩酸產(chǎn)品。

作為對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，2-噻吩乙酰基化試劑為2-噻吩乙酸、2-噻吩乙酰 溴、2-噻吩乙酰氯、2-噻吩乙酸甲酯中的任一種。

作為對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)：所述步驟1中的PH堿性調(diào)節(jié)劑即為碳酸鈉、氯化鈉 或碳酸氫鈉中的任一種。

作為對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)：所述的反應(yīng)終止劑為EDTA(二鈉)、亞硫酸氫鈉、硫 代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉中的任一種。

作為對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)：所述步驟1中的水為高純?nèi)ルx子水。

作為對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)：所述的反應(yīng)促沉劑為溴化鈉、硫酸鈉、氯化鈉中的任 一種或其中二種以上的混合物。

作為對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)：所述的步驟2中的溶媒為石油醚、丙酮、乙酸乙脂中 的任一種、其中二種或二種以上的混合物。

作為對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)：所述的步驟2中pH酸性調(diào)節(jié)劑為硫酸、鹽酸或磷酸 中的任一種。

作為對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)：所述的頭孢噻吩酸濕品的真空干燥是在40-44°C 的溫度下真空干燥至水份< 0. 5%。

本發(fā)明的反應(yīng)原理為： 縮合反應(yīng)：

(2-噻吩乙酸） （X=Br，2-噻吩乙酰溴）(X=Cl，2-噻吩乙酰氯） (X=OCH3, 2-噻吩乙酸甲酯）本發(fā)明有益效果在于：本發(fā)明利用7—氨基頭孢烷酸與2-噻吩乙酰基化試劑的縮合反應(yīng)在一定的pH值范圍 內(nèi)可在水相溶劑進(jìn)行的特點(diǎn)，先在水相中制得頭孢噻吩鈉濕品，再將頭孢噻吩鈉濕品在水 相中完成其精制、脫色，其結(jié)晶分離過程也可在水相中進(jìn)行，整個(gè)生產(chǎn)過程中僅加入少量有 機(jī)溶媒，相較于傳統(tǒng)的溶劑法生產(chǎn)工藝，本發(fā)明簡化了生產(chǎn)過程，降低了對(duì)設(shè)備的要求，大 大減少了有機(jī)溶劑的加入量，可節(jié)約有機(jī)溶劑量70%以上，降低了原材料的消耗，減小了勞 動(dòng)強(qiáng)度，工藝操作簡單，減少了配料、卸料時(shí)間，計(jì)量及操作要求相對(duì)較低，從而降低了對(duì)操 作人員的技能要求，便于生產(chǎn)控制，收率高，質(zhì)量穩(wěn)定，大幅降低了生產(chǎn)成本，適于較大規(guī)模 化生產(chǎn)。消除了因大量使用易燃易爆、易揮發(fā)的有機(jī)溶劑所帶來的安全隱患和環(huán)境污染，使 生產(chǎn)現(xiàn)場安全要求級(jí)別降低，技術(shù)經(jīng)濟(jì)可行性好。 

具體實(shí)施方式： 

一種水相法生產(chǎn)頭孢噻吩酸的生產(chǎn)工藝。其工藝流程圖如圖1所示，依次按以下 步驟進(jìn)行： 

1)反應(yīng)室溫下，在反應(yīng)釜中依次加入：去離子水300L，7-ACA50Kg，有機(jī)溶媒乙酸乙脂45L ；然 后在一定時(shí)間內(nèi)，室溫條件下加入堿性調(diào)節(jié)劑碳酸鈉約40. 0Kg,攪拌至7-ACA徹底溶解。將 體系溫度冷卻至10°C左右，在150 min內(nèi)加入2-噻吩乙酰基化試劑2-噻吩乙酰溴約20 L， 加完料后，計(jì)時(shí)反應(yīng)30分鐘反應(yīng)結(jié)束后加入反應(yīng)終止劑焦亞硫酸鈉5. 0Kg,升溫至一定溫 度下加入促沉劑氯化鈉約60. 0Kg,靜置30min沉淀頭孢噻吩鈉；在室溫條件下進(jìn)行抽濾，并 用總量為80 L的溶媒分兩次洗滌后即得頭孢噻吩鈉濕品。

其化學(xué)反應(yīng)工程式如下：

2)精制、脫色室溫下，將抽濾后的濕頭孢噻吩鈉溶于600 L純化水去離子水中，加入脫色劑醫(yī)用活性 炭5. 0Kg,攪拌30min，抽濾，并用120L純化水和75L溶媒乙酸乙脂洗滌過濾器及濾渣，收集濾液。

3)結(jié)晶、干燥收集精制脫色后的濾液，在室溫條件下，用酸性調(diào)節(jié)劑磷酸將體系PH值調(diào)至2. 4-2. 6 左右，本過程化學(xué)反應(yīng)工程式如下：

攪拌養(yǎng)晶45min，冷卻抽濾，并用總量250L的純化水洗滌濕品，取出濕品并在+42士2°C 真空下干燥20-22小時(shí)直至H2O≤0. 5%，即得到頭孢噻吩酸產(chǎn)品約64. 0-68. 0Kg。