頭孢呋辛酯主要適用于哪些疾??？  

頭孢呋辛酯適用于溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林株除外）及流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌敏感菌株所致成人急性咽炎或扁桃體炎、急性中耳炎、上頌竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性支氣管炎、單純性尿路感染、皮膚軟組織感染及無并發(fā)癥淋病奈瑟菌性尿道炎和宮頸炎，也包括兒童咽炎或扁桃體炎、急性中耳炎及膿皰病等。 

【概述】

頭孢呋辛酷又名頭孢羥芐四唑甲酸酯、頭孢呋辛乙酰氧乙酯，為頭孢呋辛的酯化衍生物，脂溶性強(qiáng)，口服吸收良好。在體內(nèi)水解后釋放出頭孢呋辛，后者抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。頭孢呋辛酯的抗菌活性甚低，口服吸收3-4分鐘后在腸粘膜和門脈循環(huán)中被非特異性酯酶迅速水解，釋放出頭孢呋辛而發(fā)揮其抗菌作用，臨床上主要用于敏感菌所致輕、中度呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染和淋病等。

【理化性質(zhì)】

白色至淡黃色粉末,略有異臭,味苦;易溶于二戊烷,較易溶于甲醇,較難溶于乙醇,難溶于乙醚,幾乎不溶于水。

【作用機(jī)制】

頭孢呋辛酯 是注射用抗生素頭孢呋辛的前體藥,口服后能很快被非特異性酯酶水解,釋放出其活性成份頭孢呋辛,然后通過共價鍵與細(xì)菌體內(nèi)的轉(zhuǎn)肽酶和羧肽酶結(jié)合,從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。由于它優(yōu)先抑制青霉素結(jié)合蛋白-3,能在細(xì)胞增殖期抑制交聯(lián)的生成而使細(xì)菌無法增殖,所以在細(xì)菌迅速繁殖期用藥更為有效。 頭孢呋辛對革蘭氏陽性菌、陰性菌和厭氧菌均有抗菌活性。它對淋球菌、金葡菌、表葡菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、奇異變形桿菌和脆弱擬桿菌顯示有良好的抗菌活性,但對綠膿桿菌則無抗菌活性,對包括β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生株在內(nèi)的淋球菌也有效。在厭氧菌中,頭孢呋辛在體外對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌(包括消化球菌和消化鏈球菌)、革蘭氏陽性桿菌(包括羧狀芽胞桿菌種)和革蘭氏陰性桿菌(包括擬桿菌和梭菌種)顯示有抗菌活性。但大多數(shù)脆弱擬桿菌是耐藥的。

【藥代動力學(xué)】

頭孢呋辛酯口服后在胃腸道被吸收,由腸道粘膜和血液中的非專一性酯酶水解成頭孢呋辛和axetil。axetil分子再進(jìn)一步分解成乙醛和醋酸。本品的口服生物利用度在禁食狀態(tài)下為30%一35%,在飲食狀態(tài)下為41%一52%,所以餐后服藥。本品的峰值時間(PeakTime,Tmax)為2一3h;濃度(MaximumConeentration,Cmax)在用藥劑量為125mg時達(dá)2一3mg/l,250mg時達(dá)4一6mg/l,500mg時達(dá)5-8mgl/,1O00mg時達(dá)9一14mgl/;其半衰期(Halftime,Tl/2)為1-2h;約33%一50%的頭孢呋辛與血漿蛋白結(jié)合。頭孢呋辛在體內(nèi)不被代謝,以原形經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌而排泄,用藥后24h內(nèi)藥量的32%一48%由尿液排出。

【制備方法】

1.以二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑,頭孢呋辛酸為原料,碳酸鉀(K2CO3)作催化劑,在0℃下滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷,高產(chǎn)率合成頭孢呋辛酯。 在250 mL三頸瓶中,加入10.00 g頭孢呋辛酸、催化劑以及50 mL反應(yīng)溶劑,攪拌,降溫,滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷,在0℃攪拌反應(yīng)2.5 h后,加入乙酸乙酯100 mL,再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%的碳酸氫鈉水溶液45 mL,攪拌5 min。反應(yīng)結(jié)束靜置分層,在有機(jī)相加入2.5 g活性炭,攪拌30 min,過濾,真空下濃縮有機(jī)相至30 mL,加入80 mL結(jié)晶溶劑,析出白色晶體,養(yǎng)晶1.5 h,過濾,濾餅用20mL結(jié)晶溶劑洗滌,干燥,得頭孢呋辛酯,收率可達(dá)92.5%。

圖1為頭孢呋辛酯的合成路線1

2.以7－ACA水解得到D－7－ACA，產(chǎn)物不經(jīng)分離，直接在水相中與7位側(cè)鏈酰氯進(jìn)行混合相反應(yīng)，制得3－去氨甲?；^孢呋辛酸(DCC)，DCC經(jīng)分離、干燥后與CSI反應(yīng)，水解得到頭孢呋辛酸溶液，之后進(jìn)行結(jié)晶、過濾、干燥后可得頭孢呋辛酸成品，將頭孢呋辛酸溶解成鹽，成鹽后不經(jīng)過分離，直接加入1－溴乙基乙酸酯成酯，經(jīng)過萃取、脫色處理，之后用析晶溶劑析晶，最后過濾洗滌，減壓干燥得到頭孢呋辛酯成品，如圖2所示。

圖2為頭孢呋辛酯的合成路線2

3.以頭孢呋辛鈉為原料,從制備(R,S)-乙酸1-溴乙酯開始,經(jīng)酯化反應(yīng)的溶劑沉淀過程無須分離直接制得高純度非晶型的頭孢呋辛酯。 在冰鹽浴冷卻下的30 mLN,N-二甲基乙酰胺中加入3.0 g乙醛、8.4 g乙酰溴和12 mg無水氯化鋅,反應(yīng)4 h,混合液不經(jīng)分離直接供下一步反應(yīng)使用。20g頭孢呋辛鈉混懸于80mLN,N-二甲基乙酰胺中,充分?jǐn)嚢柘录尤胫苽?R,S)-乙酸1-溴乙酯的反應(yīng)混合液,冰鹽浴下攪拌1.5h后加入0.5g碳酸鉀,繼續(xù)維持1.5h后傾入另一個盛有200mL的3%碳酸氫鈉的水溶液和200mL乙酸乙酯的容器中,室溫下攪拌1h;分離有機(jī)相,經(jīng)100mL的2molL鹽酸洗滌后用40mL含有20%氯化鈉和1.5%碳酸氫鈉的水溶液洗。水洗液合并,用100mL乙酸乙酯萃取;合并有機(jī)相,加2g活性炭,室外溫下攪拌0.5h,過濾,碳渣用50mL乙酸乙酯分兩次洗滌,在室溫下,濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮成泡沫狀粗品。所得粗品加130mL的95%乙酸溶解后傾入強(qiáng)力攪拌的1000mL純化水(預(yù)冷至4℃)中,持續(xù)充分?jǐn)嚢?.5h至沉淀完全,過濾并用冷的純化水洗滌,將濾餅再混懸于400mL冷的純化水中攪拌10min,過濾,用冷純化水洗滌,40℃下真空干燥,得白色產(chǎn)物20.1g,收率87.9%。

圖3為頭孢呋辛酯的合成路線3

【不良反應(yīng)】

頭孢呋辛酯的不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、上腹部不適和腹瀉等腸胃道癥狀，通常是輕度和短暫的。本品亦有頭痛等不良反應(yīng),還有少數(shù)過敏反應(yīng)的報道。在治療期間偶見嗜酸性粒細(xì)胞增多和子宮頸炎以及谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶的短暫升高。本品在與頭孢菌素合用治療期間可出現(xiàn)庫姆斯氏試驗陽性。

【禁忌證】

對頭孢呋辛類抗生素過敏者禁用;妊娠初期及哺乳期婦女慎用;5歲以下的兒童不宜服用。

【主要參考資料】

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