背景及概述[1][2]
來那替尼為Puma生物科技公司開發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinase inhibitor，TKI）。2017年7月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于早期HER2陽性乳腺癌的延長性輔助治療（extendedadjuvanttherapy）。對(duì)于該類型的癌癥，來那替尼是個(gè)延長性輔助治療藥物。FDA明確指出來那替尼作為HER2陽性乳腺癌的延長輔助治療藥物，可降低HER2陽性乳腺癌的相關(guān)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，主要適用對(duì)象是經(jīng)曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療后且對(duì)目前治療效果不滿意，或?qū)で筮M(jìn)一步治療的患者人群。來那替尼以其馬來酸鹽形式成藥，相對(duì)分子質(zhì)量為673.11，上市劑型為片劑，規(guī)格為每片40mg（以來那替尼計(jì)，相當(dāng)于48.31mg來那替尼馬來酸鹽）?？诜扑]劑量為240mg•d-1（6片），每日服用1次，與食物同服且服用時(shí)間盡可能一致。來那替尼是以同源模建的方法由HER1選擇性抑制劑EKB-569（Pilotinib）經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而得到的。來那替尼最初由輝瑞（Pfizer）的子公司惠氏（Wyeth）開發(fā)，2011年10月，輝瑞將該化合物轉(zhuǎn)讓給Puma生物技術(shù)公司。2009年7月啟動(dòng)ExteNET（NCT00878709）Ⅲ期臨床試驗(yàn)，基于此項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，2017年7月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)來那替尼用于已接受曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療的早期HER2陽性乳腺癌的延長輔助治療。
HER2陽性乳腺癌嚴(yán)重威脅人類的健康。到目前為止，針對(duì)HER2陽性乳腺癌已有4個(gè)藥物，分別是單克隆抗體――曲妥珠單抗（trastuzumab）和帕托珠單抗（pertuzumab）、小分子酪氨酸抑制劑――拉帕替尼（lapatinib）和抗體偶聯(lián)藥物――trastuzumab-emtansine（t-DM1）。來那替尼是一種有效的不可逆的泛酪氨酸激酶抑制劑，2017年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于早期HER2陽性乳腺癌的延長性輔助治療，對(duì)于這種類型的癌癥患者，來那替尼是個(gè)延長性輔助治療藥物。HER2陽性乳腺癌是侵襲性腫瘤，可以傳播到身體其他部位，輔助性治療是治療計(jì)劃的重要組成部分。來那替尼為HER2陽性乳腺癌患者帶來了新的選擇并有助于防止癌癥復(fù)發(fā)。同時(shí)有研究表明，來那替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌均有明顯治療效果。來那替尼很可能在HER陽性腫瘤的腦轉(zhuǎn)移、HER突變的晚期乳腺癌、新輔助療法及其他HER突變的陽性或擴(kuò)增的實(shí)體瘤等領(lǐng)域取得可喜的成果，研究結(jié)果值得期待。同時(shí)隨著研究的深入，相信會(huì)有更多針對(duì)乳腺癌的藥物上市，為患者提供更多的選擇和更大的治療收益。
作用機(jī)制[1]
來那替尼是一種有效的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑，通過阻止表皮生長因子受體HER1、HER2和HER4的信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮作用；來那替尼對(duì)HER2酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)有很強(qiáng)的選擇性，通過氫鍵可逆地結(jié)合到酪氨酸激酶區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻止ATP結(jié)合到酪氨酸激酶區(qū)，抑制酪氨酸激酶自磷酸化和激活，從而抑制細(xì)胞增殖。體外酶實(shí)驗(yàn)表明來那替尼對(duì)HER受體有很高的親和力，HER1、HER2和HER4的解離常數(shù)（Kd）分別是1.1、6.0和2.4nM；對(duì)HER1、HER2和HER4的IC50分別是分別是92、59和19nM。來那替尼對(duì)其他絲氨酸/蘇氨酸或和其他類酪氨酸激酶無明顯抑制作用，這就表明來那替尼對(duì)HER具有選擇性。在體外細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)中，來那替尼對(duì)HER2過表達(dá)的細(xì)胞系表現(xiàn)出顯著的選擇性，IC50≤3nM。
藥代動(dòng)力學(xué)[1]
在健康志愿者及實(shí)體瘤患者中研究了來那替尼的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
1. 吸收
口服后，來那替尼及其活性代謝物M3、M6、M7的達(dá)峰時(shí)間Tmax為2~8h。來那替尼在單劑量給藥240mg•d-1、連續(xù)給藥21d后，平均血藥濃度（Cmax）為74ng•mL-1，平均藥-時(shí)曲線下面積（AUC0~24）為936ng•h•mL-1。在40~320mg的劑量范圍間，來那替尼的暴露量（Cmax和AUC）呈現(xiàn)出劑量依賴關(guān)系，隨劑量的增加而增加；以240mg•d-1劑量連續(xù)給藥，來那替尼無明顯的蓄積，中位蓄積指數(shù)為1.14。食物使來那替尼的吸收相對(duì)減慢，平均中位達(dá)峰時(shí)間Tmax為3~6.5h，同時(shí)也會(huì)使來那替尼的暴露量增加，高脂食物使Cmax和AUCinf分別增加1.7倍（90%CI：1.1~2.7）、2.2倍（90%CI：1.4~3.5）；標(biāo)準(zhǔn)食物使Cmax和AUCinf分別增加1.2倍（90%CI：0.97~1.42）、1.1倍（90%CI：1.02~1.24）。
2. 分布
來那替尼表現(xiàn)出廣泛的組織分布情況，并且可與白蛋白發(fā)生可逆的結(jié)合。在體外，人血漿中蛋白結(jié)合率超過99%且無劑量依賴性，主要與人血清白蛋白和人α-1酸性糖蛋白結(jié)合。在患者中，多劑量給予來那替尼后其平均穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vss/F）為6433L。
3. 代謝
來那替尼主要的代謝酶是肝臟CYP3A4，少量的被含黃素單氧酶（FMO）代謝?？诜砟翘婺岷螅谘獫{中主要以原藥形式存在；在健康的受試者中的研究顯示，以240mg•d-1的劑量口服給藥，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，來那替尼的活性代謝產(chǎn)物M3、M6、M7、M11的系統(tǒng)暴露量（AUC）分別是來那替尼系統(tǒng)暴露量的15%、33%、22%和4.0%。
4. 消除
在癌癥患者中，口服單劑量240mg來那替尼后平均消除半衰期（t1/2）為7~17h；與食物同服時(shí)，平均消除半衰期（t1/2）為14h，較長的體內(nèi)消除半衰期為每日只需服用1次（240mg）提供了依據(jù)；口服給藥后的第1天和穩(wěn)態(tài)（第21天）時(shí)的平均清除率（CL/F）分別是216L•h-1和281L•h-1。
5. 排泄
口服200mg（推薦劑量的0.83倍）放射性標(biāo)記的來那替尼后，在糞便和尿液中的放射性分別占總劑量的97.1%和1.13%；96h內(nèi)和10d后的放射性回收率分別為61%和98%。
不良反應(yīng)[1]
在ExteNETⅢ期臨床試驗(yàn)中，常見的不良反應(yīng)（≥10%）如表2所示。來那替尼引起的最常見的不良反應(yīng)是腹瀉且主要是1~3級(jí)腹瀉。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，來那替尼給藥組中1~3級(jí)腹瀉的發(fā)生率明顯高于安慰劑組（95%vs36%）。其他較為嚴(yán)重的1~3級(jí)不良反應(yīng)還包括惡心、嘔吐、疲勞、腹痛。在腸道方面，安慰劑對(duì)照組的其他所有3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率比來那替尼給藥組少4%，而在非腸道方面的不良反應(yīng)發(fā)生率基本相同。來那替尼能導(dǎo)致一定程度的肝損傷而使與之相關(guān)的酶水平升高，在ExteNET試驗(yàn)中，9.7%的患者出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高（>2×ULN）；5.1%的患者出現(xiàn)天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）升高（>2×ULN）；1.7%的患者ALT或AST升高超過5×ULN而導(dǎo)致停止用藥。
藥物相互作用[1]
1. 使胃酸減少的藥物
在健康受試者中的研究顯示,單用來那替尼與合用來那替尼和蘭索拉唑（質(zhì)子泵抑制劑，PPI）相比較，Cmax由84.5ng•mL-1下降到24.5ng•mL-1，下降了71%；來那替尼的暴露程度亦下降，AUC0-inf由1557ng•h•mL-1下降到542ng•h•mL-1，下降了65%；除此之外，達(dá)峰時(shí)間Tmax延長1.5h，表觀清除率CL/F（167vs.484L•h-1）及表觀分布容積Vd/F（3333vs9960L）升高近3倍。因此，要避免與質(zhì)子泵抑制劑合用。H2-受體拮抗劑同樣能使胃酸減少，應(yīng)避免合用。
2. 強(qiáng)的和中等強(qiáng)度的CYP3A4抑制劑
在健康受試者中，來那替尼與強(qiáng)的CYP3A4抑制劑酮康唑合用，使來那替尼（240mg單劑量口服給藥）的Cmax和AUC分別增加321%和481%，因此應(yīng)避免合用。其他強(qiáng)的和中等強(qiáng)度的CYP3A4抑制劑還有伊曲康唑、伏立康唑、酮康唑、克拉霉素、洛匹那韋、利托那韋、替拉那韋、奈法唑酮、阿瑞匹坦、西咪替丁、環(huán)丙沙星、氟康唑、伊馬替尼等等。
3. 強(qiáng)的和中等強(qiáng)度的CYP3A4誘導(dǎo)劑
在健康受試者中，來那替尼與強(qiáng)的CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平合用，使來那替尼（240mg單劑量口服給藥）的Cmax和AUC分別降低76%和87%；來那替尼的活性代謝物M6和M7的AUC也減少37%~49%。其他強(qiáng)的和中等強(qiáng)度的CYP3A4誘導(dǎo)劑還有卡馬西平、恩雜魯胺、米托坦、苯妥英、依法韋侖、依曲韋林、莫達(dá)非尼等。
4.p-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體
在健康受試者中，來那替尼（240mg多劑量口服）與p-糖蛋白底物地高辛（0.5mg單劑量口服）合用時(shí)，使地高辛的平均Cmax和AUC分別升高54%和32%。地高辛濃度的增加可能增加包括心臟毒性在內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)該調(diào)整兩者合用時(shí)的推薦劑量。
主要參考資料
[1]李吉輝,王德鑫,趙冬梅.口服HER酪氨酸激酶抑制劑——來那替尼[J].臨床藥物治療雜志,2017,15(08):10-14.