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絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)
絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)
促絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)是普遍存在于真核生物中的一類保守的絲氨酸/蘇氨酸類蛋白激酶。MAPK級(jí)聯(lián)途徑(MAPKKK-MAPKK-MAPK)通過依次磷酸化傳遞環(huán)境信號(hào),參與植物生長發(fā)育和多種生物、非生物脅迫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。MAPKs激活通路在真核細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著至關(guān)重要的作用,1982年Cooper在血小板源性生長因子和上皮生長因子研究時(shí)發(fā)現(xiàn),細(xì)胞內(nèi)一種蛋白質(zhì)(相對(duì)分子質(zhì)量42×103)的酪氨酸殘基磷酸化,其后(1988年)利用雙向電泳技術(shù)在佛波脂刺激的細(xì)胞內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了這種蛋白質(zhì)。與此同時(shí),Ray在由胰島素刺激的3T3L1細(xì)胞中也分離出了一種相對(duì)分子質(zhì)量為42×103且蘇氨酸和酪氨酸殘基均被磷酸化的蛋白激酶,并將其命名為MAPKs。Rossomando(1989年)證實(shí),這種由胰島素刺激引起的蘇氨酸/酪氨酸殘基磷酸化的蛋白質(zhì)與其他生長因子和佛波脂等刺激引起的酪氨酸殘基磷酸化的蛋白質(zhì)其實(shí)是同一種物質(zhì);蘇氨酸/酪氨酸殘基雙磷酸化是這種蛋白質(zhì)激活的必要條件。Boulton(1990年)首先克隆出編碼MAPKs的cDNA, Crews(1993年)用生化及分子克隆技術(shù)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)鑒定出MAPKs的上游激酶(MKKKs和MKKs),并定義了一種保守的三激酶激活模式。
【MAPKs激活通路的組成】生長因子、細(xì)胞因子、輻射、神經(jīng)遞質(zhì)、激素和細(xì)胞應(yīng)激等多種刺激均可激活MAPKs通路。MAPKs激活通路包括3個(gè)被順序激活的蛋白激酶:MKKKs→MKKs→MAPKs,哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)至少發(fā)現(xiàn)了14種MKKKs、7種MKKs和12種MAPKs。
(1)MKKKs:MKKKs是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,特異性的MKKKs既可被其激酶(MKKKKs)磷酸化而激活,也可通過與Ras或Rho家族的?。堑鞍紫嗷プ饔枚患せ?;
(2)MKKs:Gartner等研究證實(shí),MKKs能夠識(shí)別MAPKs激活環(huán)內(nèi)的蘇氨酸X酪氨酸結(jié)構(gòu)域,并使蘇氨酸和酪氨酸殘基磷酸化而被激活,所以MKKs是一種雙重特異性的蛋白激酶;
(3)MAPKs:MAPKs是一類廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi),具有使底物蛋白分子內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸磷酸化的蛋白激酶。MAPKs的激酶特性由脯氨酸介導(dǎo),即只能磷酸化P1區(qū)內(nèi)含有脯氨酸的底物蛋白。MAPKs的作用底物主要為轉(zhuǎn)錄因子,此外還包括一些蛋白激酶、磷脂酶和細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白。絲氨酸和酪氨酸殘基的雙重磷酸化是MAPKs激活的必要條件,不同的MKKs能夠識(shí)別特異性MAPKs中蘇氨酸X酪氨酸結(jié)構(gòu)域的空間結(jié)構(gòu),而不僅僅是圍繞這一激活域的線性序列。
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Trametinib (GSK1120212)
N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺
2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺
3-[[[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基]苯基亞甲基]-2,3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酰胺
2,3-雙[氨基[(2-氨基苯基)硫]亞甲基]丁二腈乙醇鹽
3-[[[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基]苯基亞甲基]-2,3-二氫-N,N-二甲基-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酰胺
5-溴-N-(2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰胺
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5-[2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-3-(2,2-二甲基丙基)-3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-胺甲磺酸鹽
3-溴-4-(2,4-二氟芐氧基)-1-[5-[(甲基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
6-[(氨基羰基)(2,6-二氟苯基)氨基]-2-(2,4-二氟苯基)-3-吡啶甲酰胺
SKEPINONE-L
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