【通用名】Dabrafenib

【商品名】Tafinlar

【研發(fā)公司】葛蘭素史克

【中文名】達拉非尼（甲磺酸達拉非尼膠囊）

【劑型規(guī)格】本品為膠囊劑，有50mg和75mg兩種規(guī)格。

【活性成分】Dabrafenib甲磺酸鹽   

1 、適應(yīng)證和用途 

TAFINLAR?是適用于有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤。通過 FDA-批準(zhǔn)的測試檢驗有 BRAF V600E 突變患者的治療，使用限制：TAFINLAR 不適用有野生型 BRAF 黑色素瘤患者的治療。

2 、劑量和給藥方法 

患者選擇 開始用 TAFINLAR 治療前確證腫瘤標(biāo)本內(nèi)存在 BRAF V600E 突變[見警告和注意事項(5.2)]。在 http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics 可得到對 FDA 批準(zhǔn)的為檢測在黑色素瘤中 BRAF V600 突變測試信息。 

推薦給藥 TAFINLAR 的推薦劑量是 150 mg 口服每天 2 次，約 12 小時間隔，直至疾病進展或發(fā)生不能接 受的毒性。在進餐前至少 1 小時或后至少 2 小時服用丟失劑量可在下一次劑量前 6 小時服用。不要打開，壓碎，或破壞 TAFINLAR 膠囊。 

劑量修飾 對新原發(fā)性皮膚惡性?。簾o劑量修飾建議。 

3 劑型和規(guī)格 

50 mg 膠囊：深紅色膠囊印有‘GS TEW’和‘50 mg’。75 mg 膠囊：深粉紅色膠囊印有‘GS LHF’和‘75 mg’。

4 禁忌證 

無。

5 可能存在不良影響：

最常見不良反應(yīng)(≥20%)：

角化過度，頭痛，發(fā)熱，關(guān)節(jié)炎，乳頭狀瘤，脫發(fā)，和掌跖紅腫疼痛綜合征。

新原發(fā)性皮膚惡性病

在 BRAF 野生型黑色素瘤中促腫瘤

嚴(yán)重發(fā)熱性藥物反應(yīng)

高血糖

葡萄膜炎和虹膜炎

葡萄糖-6 磷酸脫氫酶缺乏

胚胎胎兒毒性

6 藥物相互作用

其他藥物對 Dabrafenib 的影響 抑 制或誘導(dǎo)藥物-代謝酶的藥物：Dabrafenib 主要地通過 CYP2C8 和 CYP3A4 被代謝。CYP3A4 或 CYP2C8 的強抑制劑或誘導(dǎo)劑分別可能 增加或減低 dabrafenib 的濃度[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。用 TAFINLAR 治療期間建議取代 CYP3A4 或 CYP2C8 的強抑制劑或強誘導(dǎo) 劑。

如強抑制劑的 同時使用(如，酮康唑[ketoconazole]，奈法唑酮[nefazodone]，克拉霉素[clarithromycin]，吉 非貝 齊[gemfibrozil])或 CYP3A4 或 CYP2C8 的強誘導(dǎo)劑(如，利福平[rifampin]，苯妥英[phenytoin]， 卡馬西平 [carbamazepine]，苯巴比妥[phenobarbital]，圣約翰草[St John’s wort])是不可避免，當(dāng) 用強抑制劑密切監(jiān)視患者不良反應(yīng)或當(dāng)用強誘導(dǎo)劑時喪失療效。

影響胃 pH 藥物：改變上胃腸道 pH 藥物(如，質(zhì)子泵抑制 劑，H2-受體拮抗劑，抗酸藥)可能改 變 dabrafenib 的溶解度和減低其生物利用度。但是，未曾進行正式臨床試驗評價胃 pH-改變藥對 dabrafenib 全身暴露的影響。當(dāng) TAFINLAR 與質(zhì)子泵抑制劑，H2-受體拮抗劑，或抗酸藥共同給 藥，dabrafeni 的全身暴露可能減低和 不知道對 TAFINLAR 療效的影響。

Dabrafenib 對其他藥物的影響 Dabrafenib 誘導(dǎo) CYP3A4 和可能誘導(dǎo)其他酶包括 CYP2B6，CYP2C8， CYP2C9，CYP2C19，和 UDP 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)和可能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運蛋白。Dabrafenib 減低咪達唑侖[midazolam](一種 CYP3A4 底物)的濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)分別為 61%和 74%[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。

TAFINLAR 與這些酶的其他底 物同共給藥，包括華法林[warfarin]，地塞米松[dexamethasone]， 或激素避孕藥，可能導(dǎo)致減低濃度和喪失療效[見在特殊人群中使用，如果不可避免 使用這些藥物，取代這些藥物或監(jiān)視患者喪失療效。   

7、在特殊人群中使用 

妊娠 妊娠類別 D 風(fēng) 險總結(jié)：根據(jù)其作用機制，當(dāng)給予妊娠婦女時 TAFINLAR 可能致胎兒危害。在大鼠中劑量根 據(jù) AUC 大于推薦臨床劑量 150 mg 每天 2 次時人暴露 3 倍時 Dabrafenib 是致畸胎和胚胎毒性。如此藥妊娠期間使用或如當(dāng)服用此藥患者成為妊娠，應(yīng)忠告患者對胎兒潛在危害 

哺乳母親 不知道此藥是否存在于人乳汁中。因為許多藥物存在于人乳汁和因為哺乳嬰兒來自 TAFINLAR 嚴(yán)重不良反應(yīng)潛能，應(yīng)做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對母親的重要性。

兒童使用 尚未確定在兒童患者中 TAFINLAR 的安全性和有效性。

肝受損 在 有肝受損患者中未曾進行正式藥代動力學(xué)試驗。根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析的結(jié)果輕度肝受損 患者建議無需劑量調(diào)整。因為肝代謝和膽汁分泌是 dabrafenib 及其代謝物的消除主要途徑,有中 度至嚴(yán)重肝受損患者可能增加暴露。對中度至嚴(yán)重肝受損患者尚未確定適宜劑量

腎受損 在有腎受損患者未曾進行正式藥代動力學(xué)試驗。根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果對有輕度或中度腎 受損患者建議無需調(diào)整劑量。對有嚴(yán)重腎受損患者尚未確定適宜劑量。

8、作用機制 

abrafenib 是一種有些突變形式 BRAF 激酶的抑制劑。對 BRAF V600E，BRAF V600K，和 BRAF V600D 酶分別有體外 IC50 值 0.65，0.5，和 1.84 nM。Dabrafenib 還抑制野生型 BRAF 和 CRAF 激酶有 IC50 值分別為 3.2 和 5.0 nM，和其他激酶例如 SIK1，NEK11，和 LIMK1 在更高濃度。 

在 BRAF 基因中有些突變，包括那些導(dǎo)致 BRAF V600E，可能導(dǎo)致組成性激活 BRAF 激酶可能 刺激腫瘤細(xì)胞生長在體外和體內(nèi) Dabrafenib 抑制 BRAF V600 突變陽性黑 色素瘤 細(xì)胞生長。

9、警告事項病變變化立即聯(lián)系其醫(yī)生：

TAFINLAR 致發(fā)熱包括嚴(yán)重發(fā)熱性藥物反應(yīng)。指導(dǎo)患者當(dāng)服用 TAFINLAR 時如他們經(jīng)受發(fā)熱 聯(lián)系其醫(yī)生 

在糖尿病患者 TAFINLAR 可能損害血糖控制導(dǎo)致需要更強化降血糖治療。忠告患者聯(lián)系其醫(yī) 生報告嚴(yán)重高血糖癥狀。

有葡萄糖-6 磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏患者 TAFINLAR 可能致溶血性貧血。忠告已知有 G6PD 缺 乏患者聯(lián)系其醫(yī)生報告貧血或溶血體征和癥狀。

如妊娠期間服用 TAFINLAR 可能致胎兒危害。指導(dǎo)女性患者治療期間和治療后 4 周使用非激 素，高效避孕。忠告患者當(dāng)服用 TAFINLAR 如成為妊娠或如懷疑妊娠聯(lián)系其醫(yī)生 。

如哺乳期間母親服用 TAFINLAR 哺乳嬰兒可能經(jīng)受嚴(yán)重不良反應(yīng)。忠告哺乳母親當(dāng)服 TAFINLAR 時終止哺乳。

男性患者是處于對受損精子發(fā)生風(fēng)險增加。

應(yīng)在進餐前至少 1 小時或后至少 3 小時服 TAFINLA