193275-84-2
中文名稱
4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-B]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺
英文名稱
LONAFARNIB
CAS
193275-84-2
分子式
C27H31Br2ClN4O2
分子量
638.82
MOL 文件
193275-84-2.mol
更新日期
2024/12/20 09:35:51
193275-84-2 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
氯那法尼洛那法尼
洛那法尼(抗癌類抗白血病藥)
FPTASE抑制劑(LONAFARNIB)
4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-B]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺
英文別名
SarasarSch66336
Sch 66336
EOS-61911
LONAFARNIB
LonafarMib
SCH-066336
Unii-iow153004f
Lonafarnib [usan]
LONAFARNIB USP/EP/BP
所屬類別
生物化工：Transferase 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)214.5-215.9° (monohydrate); mp 222-223°
比旋光度D25 = +49.1° (c = 0.21 in methanol)
沸點(diǎn)710.4±70.0 °C(Predicted)
密度1.536
儲(chǔ)存條件-20°C
溶解度可溶于氯仿（少許）、甲醇（少許）
酸度系數(shù)(pKa)15.76±0.40(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至米色
常見(jiàn)問(wèn)題列表
主治
洛那法尼是一種合成的具有抗腫瘤特性的三環(huán)羧基酰胺衍生物。因此，它主要用于癌癥治療。研究表明，對(duì)于早衰癥患者，該藥可降低中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生率，以及服用該藥時(shí)頭痛的發(fā)生率和頻率。治療早衰癥
洛那法尼是一種首創(chuàng)的、口服法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTIs），是基于腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗腫瘤藥物，能夠阻斷早衰蛋白的法尼基化，用于治療D型肝炎病毒(HDV)感染以及前列腺和孕酮類拉米諾病。這種藥物最初是由默克公司作為腫瘤學(xué)中的調(diào)查藥物發(fā)現(xiàn)的，但是因?yàn)槠鋵?duì)抗腫瘤的療效較低，所以包括實(shí)體腫瘤、骨髓增生綜合征和白血病在內(nèi)的多種適應(yīng)癥的洛納法尼布的開(kāi)發(fā)已經(jīng)停止。2020年11月20日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Eiger生物制藥公司(EigerBia Phamaceuticals ,Inc.)的新藥Zokinvy(Lonafamib,洛那法尼，CAS登記號(hào)：193275-84-2)膠囊用于治療早衰癥。洛那法尼的問(wèn)世，讓被病痛折磨的早衰癥患者們看到了希望。
FDA在審批洛那法尼時(shí)采用了優(yōu)先審批程序，并投予其孤兒藥地位(Opha Drug Designation)、突破性療法認(rèn)證(Breakthrough Therapy Designation)及罕見(jiàn)兒科疾病優(yōu)先評(píng)審認(rèn)定(Rare Peliatric Disease Priority Res iew Voucher) 。
藥物信息
研發(fā)公司：Eiger BioPharmas公司化合物專利：WO 9723478A1 (1996年12月19日)。
上市時(shí)間：2020年11月20日在美國(guó)上市，商品名Zokinvy。
適應(yīng)證：適用于治療12個(gè)月及以上患有早年衰老綜合征(HGPS或早衰癥)和早衰樣核纖層蛋白病(PL)的患者。
作用機(jī)制:本品是一種法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTIs)，可阻斷早衰蛋白的法尼基化。
劑型與規(guī)格：膠囊劑，50和75mg。
不良反應(yīng)：嘔吐，腹瀉，感染，惡心，食欲不振，疲勞,上呼吸道感染，腹部疼痛,肌肉骨骼疼痛,電解質(zhì)異常，體質(zhì)量減輕，頭痛，骨髓抑制，AST升高，血液碳酸氫鹽降低,咳嗽,高血壓和ALT升高。
副作用
洛那法尼最常見(jiàn)的毒副作用包括惡心、嘔吐、腹瀉、感染、食欲下降和疲勞。禁止與強(qiáng)力型或者中等型CYP3A 抑制劑和誘導(dǎo)劑同時(shí)使用，也不可與咪達(dá)唑侖和降膽固醇類藥物同時(shí)使用。合成方法
在苯并環(huán)庚并吡啶（I）的10位引入溴原子是通過(guò)以下順序?qū)崿F(xiàn)的。用硝化（I）得到硝基化合物（II）和（III）的混合物，用硅膠色譜法從中分離出主要的9-硝基異構(gòu)體（III）。在回流的乙醇水溶液中用鐵屑和還原（III）的硝基得到胺（IV），在10位用在中溴化。然后用重氮化法將溴化苯胺（VI）脫氨基，然后用次磷酸還原生成的重氮鹽，得到三鹵化合物（VI）。在沸騰的濃鹽酸中水解（VI）的氨基甲酸酯基得到哌啶（VII）。隨后在回流甲苯中使用DIBAL-H還原（VII）的C-11雙鍵以得到相應(yīng)的外消旋哌啶。在ChiralPak AD柱上用高效液相色譜法分離對(duì)映體，或用N-乙酰-L-苯丙氨酸作為拆分劑進(jìn)行化學(xué)拆分。在EDC和存在下，將合適的R-（+）對(duì)映體（VIII）與N-Boc-哌啶基乙酸（IX）偶聯(lián)，得到受保護(hù)的酰胺（X）。用三氟乙酸水解Boc保護(hù)基，最后用三甲基硅基異氰酸酯處理得到的哌啶（XI）得到所需的甲酰胺側(cè)鏈，即洛那法尼。
生物活性
Lonafarnib (SCH66336) 是一種口服生物有效的FPTase抑制劑，作用于H-ras，K-ras-4B和N-ras，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為1.9 nM， 5.2 nM和2.8 nM。Phase 3。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
H-ras
(Cell-free assay) | 1.9 nM |
|
N-ras
(Cell-free assay) | 2.8 nM |
|
K-ras-4B
(Cell-free assay) | 5.2 nM |
體外研究
SCH66336在0.1 μM到8 μM濃度范圍均可抑制頭部和頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC) 生長(zhǎng)和誘導(dǎo)凋亡，抑制效果具有劑量和時(shí)間依賴性。SCH66336 (8 μM)可在SqCC/Y1細(xì)胞中抑制蛋白激酶B/Akt活性和磷酸化 Akt蛋白底物糖原合酶激酶（GSK）- 3β，轉(zhuǎn)錄叉因子和BAD。SCH66336 對(duì)多細(xì)胞系有抗增殖作用，IC 50范圍從0.6 μM 到32.3 μM ; Lonafarnib誘導(dǎo)CCAAT /增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（CHOP）依賴性DR5啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄激活，從而誘導(dǎo)CHOP依賴性的DR5上調(diào)。Lonafarnib (< 10 μM) 可激活caspase - 8及其下游的半胱氨酸蛋白酶，從而誘導(dǎo)H1792細(xì)胞凋亡。Lonafarnib (5 μM)可增加DR5的細(xì)胞表面分布，增強(qiáng)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體誘導(dǎo)的H1792細(xì)胞凋亡。
體內(nèi)研究
SCH66336 抑制HTBI77人肺癌裸鼠移植模型中的瘤生長(zhǎng)，抑制作用呈劑量依賴性。在NOD/SCID免疫缺陷小鼠皮下注射XEN01, XEN05或XEN08 GBM建立腫瘤移植模型，SCH66336 以 50 mg/kg劑量口服灌胃21天后，可抑制腫瘤生長(zhǎng)，抑制率高達(dá)69%。