162401-32-3
中文名稱
羅氟司特
英文名稱
Roflumilast
CAS
162401-32-3
分子式
C17H14Cl2F2N2O3
MDL 編號
MFCD00938270
分子量
403.21
MOL 文件
162401-32-3.mol
更新日期
2024/12/22 16:31:05
162401-32-3 結構式
基本信息
中文別名
羅氟司特/ ROFLUMILAST/3-(環(huán)丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
羅氟司特
英文別名
ROFLUMILAST3-(Cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide
B 9302-107
BY 217
BYK 20869
Daxas
Roflumilast / 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzamide
3-(Cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzamide
所屬類別
原料藥：平喘藥物理化學性質
熔點158°C
沸點430.6±45.0 °C(Predicted)
密度1.471±0.06 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C
溶解度在DMSO中的溶解度為20mg/mL，澄清
酸度系數(shù)(pKa)9.89±0.70(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至米色
Merck14,8249
穩(wěn)定性可在-20°C的DMSO中的溶液下儲存長達3個月。
InChIInChI=1S/C17H14Cl2F2N2O3/c18-11-6-22-7-12(19)15(11)23-16(24)10-3-4-13(26-17(20)21)14(5-10)25-8-9-1-2-9/h3-7,9,17H,1-2,8H2,(H,22,23,24)
InChIKeyMNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N
SMILESC(NC1C(Cl)=CN=CC=1Cl)(=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1
CAS 數(shù)據(jù)庫162401-32-3(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
應用領域
用途1
一種選擇性的PDE4抑制劑，作用于PDE4A1、PDEA4、PDEB1和PDEB2，IC50分別為0.7、0.9、0.7和0.2nM。Roflumilast is a drug which acts as a selective, long-acting inhibitor of the enzyme PDE-4. It has anti-inflammatory effects and is under development as an orally administered drug for the treatment of inflammatory conditions of the lungs such as asthma, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD)。
常見問題列表
理化性質
白色至淡黃褐色固體顆?；蚪Y晶性粉末，無臭，味微甜，易溶于水。磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑
羅氟司特是一種口服選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，屬苯甲酰胺類化合物，也是目前唯一批準上市可口服治療呼吸道疾病的磷酸酯酶IV(PDE-4)抑制劑。通過選擇性抑制PDE4，阻斷炎癥反應信號傳遞，進而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病對肺組織造成的損傷。已被證明能夠以一種新型作用模式抑制COPD相關性炎癥。羅氟司特為每日一次片劑，是針對重癥COPD新型治療的第一個藥物。也是為COPD患者專門開發(fā)研制的首個口服抗炎治療藥物。其獨特的性質，有助于更好地管理慢性阻塞性肺病患者：當與支氣管擴張劑聯(lián)合用藥治療最重度慢性阻塞性肺病患者時，羅氟司特能夠提供進一步減少癥狀和疾病惡化率的額外益處，由此成為靶向特定表型慢性阻塞性肺病即存在與長期咳嗽和多痰相關的嚴重氣流受限且具反復疾病惡化史患者的第一個藥物。1993年由德國安達(Altana)公司首次研發(fā)成功羅氟司特，目前已是瑞士奈科明制藥公司(Nycomed Pharma GmbH)旗下的產品。2009年，瑞士奈科明公司完成了羅氟司特的Ⅲ期臨床試驗，并在歐洲遞交了上市申請，歐盟于2010年7月6日批準羅氟司特(roflumilast，Daxas)上市。后來，奈科明公司與Forest Lab簽訂合作協(xié)議，F(xiàn)orest Lab出資6億美元，獲得了在美國銷售Daxas的權益，并負責羅氟司特在美國FDA審報的申請與推廣銷售。而奈科明公司將保留藥物在歐洲和全球其他地區(qū)的銷售權。
適應癥
用于畜禽呼吸道病的預防和治療，治療嚴重慢性阻塞性肺?。–OPD）及粘液過多型支氣管炎咳嗽、喘息性支氣管炎、支氣管哮喘、伴有呼吸道異常分泌的急慢性支氣管炎、氣囊炎等。慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q“慢阻肺”或“COPD”），是以不完全可逆的氣流受限為特征的慢性肺部疾病，臨床上常表現(xiàn)為反復發(fā)作的咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，通常呈現(xiàn)出進行性進展的特點，包括了絕大部分慢性支氣管炎和肺氣腫。隨著疾病發(fā)展，導致氣道重構，最終發(fā)展為不可逆性氣流阻塞，或與哮喘重疊共存發(fā)生。因此，改善氣流阻塞和控制炎癥反應是目前國內外新藥研究主要目標。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一種進行性和威脅生命的肺病，為人類健康“殺手”之一，它使患者呼吸困難，喪失活動能力。這種疾病通常包括慢性支氣管炎和肺氣腫。據(jù)估計，全世界約有2.1億人患有這種疾病，預計到2020年，COPD將成為全球第三大死亡因素。根據(jù)美國國家心臟、肺和血液研究院的結論，吸煙是COPD的主要致病因素。
藥代動力學
羅氟司特經(jīng)口服給藥，進入機體后通過細胞色素氧化酶P450(CYP)3A4和CYP1A2酶代謝為N-氧化物。羅氟司特N-氧化物的活性僅比羅氟司特弱2～3倍，也具有較高的PDE-4選擇性，在人體內約90%的PDE-4抑制作用是由羅氟司特N-氧化物產生的，另外10%為羅氟司特原型產生。健康人口服羅氟司特500μg(每日1次)，24h后羅氟司特N-氧化物的游離血藥濃度約為1～2nmol·L-1 ，其血漿蛋白結合力約為97%。吸煙對羅氟司特藥動學的影響較小。羅氟司特主要表達于與哮喘有關的炎癥細胞，包括嗜酸粒細胞、中性粒細胞和肥大細胞。該藥能特異地作用于參與平滑肌收縮的某種酶，可防止cAMP降解，從而阻斷促炎癥反應信號傳遞，具有抗炎活性，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的臨床治療上獲得了較好的療效。羅氟司特還能明顯延緩呼吸系統(tǒng)癥狀的惡化，同時極大地提高患者的生活質量。
用法用量
羅氟司特為每日1 次用藥的口服片劑，須與其他支氣管擴張藥合用，適用于有頻繁加重病史的慢性支氣管炎及相關嚴重COPD 的成人患者，并可以維持治療。其適應癥為: 重度COPD患者與支氣管炎相關的咳嗽和痰多。
美國食品與藥品管理局(FDA)批準的羅氟司特用藥指導信息顯示，其有潛在的精神健康風險，包括情緒、思維或行為的改變，以及不明原因的體重減輕。羅氟司特不被期望用于COPD其他癥狀，包括肺氣腫的治療。羅氟司特不能用于突發(fā)性呼吸問題(急性支氣管痙攣) 的治療，也不推薦用于18 周歲以下的患者。有報道的主要不良反應包括: 腹瀉、惡心、頭痛、失眠、背痛、食欲低下和頭昏。
專利情況
羅氟司特化合物的專利文獻有IN2004MU00478、WO2005026095、WO2004033430、US6822114。羅氟司特在中國有化合物專利“氟烷氧基取代的苯甲酰胺類及其制備方法和應用” (WO09501338、CN94192659),該專利于1994年7月2日申請，1999年12月1日授權，保護了該化合物、制備方法以及在治療氣道疾病或皮膚病的應用。該專利將于2014年7月2日到期。