150683-30-0
中文名稱
托伐普坦
英文名稱
Tolvaptan
CAS
150683-30-0
分子式
C26H25ClN2O3
MDL 編號
MFCD09838782
分子量
448.94
MOL 文件
150683-30-0.mol
更新日期
2024/12/16 16:54:37
150683-30-0 結構式
基本信息
中文別名
托伐普坦托伐普坦雜質
鹽酸帕唑替尼
托伐普坦-D7
托伐普坦(標準品)
N-[4-[(5R)-7-氯-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1-苯并氮雜卓-1-甲?；鵠-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺
英文別名
SaMscaTolvptan
OPC-41061
OPC 41061
Tolvaptan
TOIVAPTAN
Tolvaptan-d7
Tolvaptan Tablets
pazopanib hydrochloeide
N-(4-(7-Chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]-azepine-1-carbonyl)-3-methylphenyl)-2-
所屬類別
生物化工：Vasopressin Receptor 拮抗劑物理化學性質
熔點219-222°C
沸點594.4±50.0 °C(Predicted)
密度1.311±0.06 g/cm3(Predicted)
儲存條件2-8°C
儲存條件Refrigerator
溶解度在DMSO中的溶解度≥15mg/mL
酸度系數(shù)(pKa)13.00±0.70(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至棕褐色
InChIKeyGYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N
SMILESC(NC1=CC=C(C(N2C3=CC=C(Cl)C=C3C(O)CCC2)=O)C(C)=C1)(=O)C1=CC=CC=C1C
常見問題列表
簡介
托伐普坦是由日本大冢公司開發(fā)的，美國FDA 于 2009年批準上市，用于治療心衰等患者。托伐普坦片的商品名是蘇麥卡，它的合成路線的難度主要體現(xiàn)在苯并七元環(huán)的構建。心力衰竭的治療是一個研究的熱點，把開發(fā)新的利尿劑是其戰(zhàn)略目標之一。所以拮抗精氨酸加壓素是防止心衰發(fā)展的行之有效的方法。藥理作用
血管加壓素是人體調(diào)節(jié)水平衡最主要的激素，它的分泌受滲透壓感受器和壓力感受器調(diào)節(jié)。托伐普坦結構為苯氮雜卓類衍生物， 與V2受體的親和力是與V1a受體親和力的29倍以上，為天然精氨酸加壓素的1.8倍。托伐普坦與集合管上的V2受體結合并阻斷其活性，使AQP2從內(nèi)膜上脫落，降低其表達，阻止了V2受體介導的腎臟水重吸收；增加尿液中游離水的排泄，減少水潴留，降低容量負荷，不影響電解質，恢復鈉離子水平；抑制cAMP生成和積聚，升高血漿中鈉離子濃度， 幫助多余的水份從尿液排出； 托伐普坦對多囊腎的治療機制：抑制多囊腎細胞內(nèi)cAMP積聚，通過減少囊液分泌從而內(nèi)襯細胞增生來抑制囊腫生長。適應癥
托伐普坦也是唯一可以用于肝硬化低鈉血癥的普坦類藥物。多項研究證實血管加壓素受體V2、V3在垂體和異位促腎上腺皮質激素（ACTH）瘤中有過度表達，選擇性V2、V3受體拮抗劑可能具有抗ACTH分泌性腫瘤的治療作用，但這需要進一步研究證實。制備
以化合物 2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯為原料 2 -氨-基-5-氯苯甲酸甲酯與對甲苯磺酸氨基保護反應，然后與溴丁酸乙酯反應生成化合物2，化合物2 經(jīng)過 Dieckmann 縮合關環(huán)成苯并氮雜卓的母環(huán)3?；衔?3 在酸性條件下脫去羧酸乙酯的到化合物4，化合物 4 在多聚磷酸溶液中脫去對甲苯磺酸保護基生成化合物5。化合物5為托伐普坦的關鍵中間體。將化合物5 和三乙胺于二氯甲烷中，緩慢滴入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯，通過硅膠色譜柱分離，得到中間體6?；衔?6 室溫下二氧化鉑氫化還原反應，后處理，濃縮，殘留物通過硅膠色譜柱分離，得到中間體7。重復第五步操作得到化合物8。將中間體8 加入甲醇中，室溫下分批加入硼氫化鈉還原反應，氯仿萃取濃縮后用無水甲醇-無水乙醚重結晶，得到產(chǎn)品托伐普坦。
治療低鈉血癥
托伐普坦是由Otsuka公司開發(fā)一種治療低鈉血癥的口服型選擇性加壓素拮抗劑，屬于非肽類選擇性抗利尿激素V2受體拮抗劑，可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多
余的水分從尿液排出，利尿作用強，增強腎臟處理水的能力，能明顯減輕患者體重和水腫，且不伴有電解質排泄的增加，不破壞血電解質平衡，可用于治療由充血
性心衰、各種水腫性疾病、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足綜合征導致的低鈉血癥。研究發(fā)現(xiàn)，當血漿中鈉離子濃度降低時，為了保持細胞內(nèi)外的鈉離子濃度平衡
，細胞外的液體就會進入細胞內(nèi)，這樣細胞就會腫脹。當腦細胞腫脹時，就會導致各種低鈉血的癥狀出現(xiàn)。包括頭昏、虛弱、頭痛、惡心、意識錯亂以及意識減縮
和驚厥發(fā)生。嚴重的低鈉血癥會導致昏迷和死亡，目前托伐普坦片在重度低鈉血癥患者中還無相應的研究。生物活性
Tolvaptan (OPC-41061)是一種選擇性，競爭性的精氨酸加壓素受體2拮抗劑，抑制AVP-誘導的血小板聚集，IC50為1.28μM。靶點
| Target | Value |
| vasopressin receptor 2 | 3 nM |
體外研究
Tolvaptan抑制[(3)H] AVP結合人類V(2)受體比 V(1a)高29倍，并沒有表現(xiàn)出對V（1B）受體的抑制。Tolvaptan不僅抑制[(3)H〕AVP的結合也抑制AVP誘導的HeLa細胞中環(huán)AMP的表達。Tolvaptan在健康和患病的動物中表現(xiàn)顯著的夜尿癥。 在常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）細胞中，Tolvaptan濃度依賴性抑制精氨酸加壓素誘導的cAMP產(chǎn)生，IC50為0.1 nM。Tolvaptan抑制AVP誘導的ERK信號傳導和細胞增殖。Tolvaptan抑制AVP引起的氯（-）的分泌，并降低在三維膠原基質內(nèi)培養(yǎng)ADPKD細胞體外生長囊腫。
體內(nèi)研究
在大鼠模型-急性和慢性低鈉血癥中，Tolvaptan改善低鈉血癥，導致預防死亡，并可以提高器官水份保留。Tolvaptan降低心臟前負荷，不會對腎功能，全身血流動力學，或在心臟衰竭（HF）狗中循環(huán)神經(jīng)激素產(chǎn)生不利影響。在人類多囊腎病（PKD）動物模型中，Tolvaptan導致腎臟重量減輕以及囊腫纖維化和體積的減小。 在大鼠模型-急性和慢性低鈉血癥中，Tolvaptan明顯升高無電解質水的間隙（E-CH(2)O）或aquaresis為正值，并增加尿精氨酸加壓素（AVP）在心臟衰竭大鼠中的排泄。>