133865-89-1
中文名稱
沙芬酰胺
英文名稱
Safinamide
CAS
133865-89-1
分子式
C17H19FN2O2
分子量
302.347
MOL 文件
133865-89-1.mol
更新日期
2024/12/23 09:31:52
133865-89-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
沙非去甲磺酸
沙非酰胺
沙芬酰胺
沙芬酰胺雜質(zhì)
沙芬酰胺游離堿
沙芬酰胺雜質(zhì)D
沙芬酰胺雜質(zhì)03
沙芬酰胺中間體2
去甲磺酸沙芬酰胺
英文別名
CS-484FCE 26743
SAFINAMID
Safinamide
EMD 1195686
Salfenamide
Safinamide >
Safinamide IMP
Safinamide, >=98%
FCE-28073(R-isomer)
所屬類別
生物化工：MAO 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
熔點208-212°
沸點476.7±40.0 °C(Predicted)
密度1.189±0.06 g/cm3(Predicted)
儲存條件Keep in dark place,Inert atmosphere,2-8°C
溶解度溶于DMSO（高達(dá)50mg/ml）。
酸度系數(shù)(pKa)16.03±0.50(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色
Merck14,8315
穩(wěn)定性DMSO中的溶液可在-20°下穩(wěn)定儲存3個月。
常見問題列表
概述
沙芬酰胺(safinamide)，化學(xué)名為 (S)-2-[4-(3-氟芐氧基)芐胺基]丙酰胺甲
磺酸鹽，是由Newron 制藥公司研發(fā)的抗帕金森病藥，目前處于Ⅲ期臨床研究
階段。臨床顯示本藥品可以提高帕金森病患者的運動和認(rèn)知功能，防止患者出
現(xiàn)運動障礙，且具有良好的耐受性。帕金森病新藥物
沙芬酰胺（商品名稱：Xadago）是一種新型單胺氧化酶B（MAO-B）選擇性抑制劑，通過阻斷神經(jīng)元上電壓依賴式鈉離子通道，進(jìn)而調(diào)控谷氨酸釋放。該藥推薦與左旋多巴或者其他帕金森藥物合用，用于特發(fā)性帕金森病中晚期治療。沙芬酰胺是高度選擇性、可逆的第三代B型單胺氧化酶抑制劑（司來吉蘭是第一代，雷沙吉蘭是第二代），可提高紋狀體內(nèi)細(xì)胞外多巴胺的水平。而不同于已經(jīng)上市的司來吉蘭和雷沙吉蘭，沙芬酰胺還具有抑制神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸釋放的作用。
說沙芬酰胺是“新藥”，其實它也沒有那么“新”。2015年，歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)沙芬酰胺用于治療中晚期帕金森?。?017年3月21日，美國FDA批準(zhǔn)沙芬酰胺作為附加治療藥物，用于治療正在服用左旋多巴/卡比多巴且出現(xiàn)“OFF”狀態(tài)的帕金森患者。
我們都知道，左旋多巴是目前治療帕金森最有效也是應(yīng)用最廣泛的藥物，在患者群體中的服藥比例高達(dá)75%。但隨著病情的發(fā)展，左旋多巴的療效持續(xù)時間（ON-Time）會逐漸縮短，出現(xiàn)所謂的“療效減退”（wearing-off）現(xiàn)象。這個時候，我們就需要將左旋多巴與其他具有不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合用藥。
沙芬酰胺作為一種新型選擇性MAO-B抑制劑，能有效減少已分泌多巴胺的降解，幫助維持大腦中的多巴胺濃度。此外，沙芬酰胺還能阻斷神經(jīng)元上電壓依賴性鈉離子通道，進(jìn)而抑制谷氨酸的釋放。因此，沙芬酰胺是一款同時具有多巴胺能機(jī)制和非多巴胺能機(jī)制的新帕金森病治療藥物。
制備方法
1、固相合成：Rink amide樹脂水解脫去羧基，與(S)-2-(芴甲氧酰胺基)丙酸 發(fā)生氨解反應(yīng)，脫去氨基保護(hù)基后與4-(三異丙基硅氧基)苯甲醛縮合，經(jīng)三乙 酰氧基硼氫化鈉還原，然后脫去酚羥基保護(hù)基后再與3-氟芐醇成醚，最后將產(chǎn) 物從樹脂上脫下，即得本藥品。此路線涉及多次保護(hù)與脫保護(hù)，路線較長，且 所用試劑昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。2、用(S)-2-氨基丙酰胺(4)與4-(3-氟芐氧基)苯甲醛(6)反應(yīng)制得，總收率約 45％，路線雖短，但所用原料不易得。 3、對第二種方法進(jìn)行改進(jìn)：其合成路線為：
具體步驟為：用L-丙氨酸(2)為原料制得(S)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(3)，而后 氨解得到4，加入催化劑碘化鉀，用無水乙醇代替丙酮作溶劑，反應(yīng)時間延長 至6 h，用甲苯提取后再經(jīng)甲苯-正己烷(1﹕1)重結(jié)晶制得純品6，收率由78％ 提高至91％。制備1時，文獻(xiàn)[2]將4和6縮合制得 (S)-2-[4-(3-氟芐氧基)芐亞 胺基]丙酰胺(7)，后用氰基硼氫化鈉還原，再經(jīng)柱色譜純化得(S)-2-[4-(3-氟 芐氧基)芐胺基]丙酰胺(8)，最后與甲磺酸成鹽得1，收率45％(以6計 )。該法 會產(chǎn)生劇毒物氰化鈉，且柱色譜純化不適于大規(guī)模生產(chǎn)。本研究以Pd/C催化氫 化還原，產(chǎn)物經(jīng)甲苯重結(jié)晶后與甲磺酸成鹽，操作簡化，更適于工業(yè)化生產(chǎn)， 收率可提高至83.3％。改進(jìn)后的工藝總收率為75.8％。
作用機(jī)制
本品具有多種作用機(jī)制，不僅可高選擇性及可逆性抑制單胺氧化酶B(MAO-B)，
還可以抑制多巴胺再攝取，阻斷電壓依賴的鈉通道、調(diào)節(jié)鈣通道，從而抑制谷
氨酸釋放。本品的中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物利用度高，臨床顯示本藥品可以提高帕金森病患者的 運動和認(rèn)知功能，防止患者出現(xiàn)運動障礙，且具有良好的耐受性。
應(yīng)用
可用于帕金森病的治療。不良反應(yīng)
沙芬酰胺是一種選擇性單胺氧化酶（MAO）B抑制劑。服用沙芬酰胺患者最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括不受控制的不自主運動、跌倒、惡心和失眠。
根據(jù)FDA，嚴(yán)重但不常見的風(fēng)險包括高血壓惡化；當(dāng)與MAO抑制劑、抗抑郁藥或阿片類藥物使用時出現(xiàn)血清素綜合征；在日常生活活動中睡著；幻覺和精神病行為；沖動控制障礙/強迫行為；停藥后出現(xiàn)高熱和意識混亂；以及視網(wǎng)膜病變。
注意事項
FDA提醒道，沙芬酰胺不應(yīng)在嚴(yán)重肝功能異常患者中使用，此外，服用右美沙芬、MAO抑制劑、阿片類物質(zhì)、圣約翰草和某些抗抑郁藥物（如血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類、四環(huán)類和三唑并吡啶類）或環(huán)苯扎林的患者也不應(yīng)服用沙芬酰胺，因為可能會導(dǎo)致威脅生命的血清素綜合征。參考資料
[1] 邢瑞娟, 律濤, 劉磊娜,等. 沙芬酰胺的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2012, 43(3):161-163.[2] Pevarello P, Bonsignori A, Dostert P, et al. Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arylalky)-amino] alkanamide derivatives [J]. J Med Chem, 1998, 41(4): 579-590.