136236-51-6
136236-51-6 結(jié)構(gòu)式
基本信息
拉沙吉蘭雜質(zhì)
酒石酸雷沙吉蘭
雷沙吉蘭(游離堿)
雷沙吉蘭-13C3甲磺酸
甲磺酸雷沙吉蘭-13C3
(R)-N-(2-丙炔基)-2,3-二氫茚-1-胺
(R) -N-(2-丙烯基)-2,3-二氫茚-1-胺
(R)-2,3-二氫-N-2-丙烯基-1H-茚-1-胺
CS-194
Rezagilan
Rasagiline
Unii-003N66ts6t
Rasagiline -13C3
Rasagiline(NaOH)
Rasagiline USP/EP/BP
Rasagiline（artaric acid）
(R)-N-2-Propynyl-1-indanamine
物理化學(xué)性質(zhì)
安全數(shù)據(jù)
常見問題列表
雷沙吉蘭(rasagiline, 商品名Azilect)是一種帕金森病治療藥物，由Lundbeck公司和Teva公司長期結(jié)盟聯(lián)合開發(fā)的帕金森病(PD)治療藥物,系一種新穎、有效的第2 代選擇性單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑。該藥于2005年1月第1次獲準(zhǔn)在以色列上市, 隨后于2005年2月獲歐盟批準(zhǔn), 2005 年6月首次在歐盟國家英國上市, 并已獲得FDA的可批準(zhǔn)函。
雷沙吉蘭屬于不可逆性B型單胺氧化酶(MAO-B) 選擇性抑制劑，可抑制多巴胺降解，增加多巴胺蓄積；同時(shí)減少突觸前膜對(duì)多巴胺的再攝取，促進(jìn)多巴胺的釋放，改善PD患者的臨床癥狀。它在防止1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1 -methyl -4 -phenyl -1,2,3,6 -tetrahydropyridine，MPTP)導(dǎo)致的震顫麻痹方面比司來吉蘭有效5倍。雷沙吉蘭的主要代謝產(chǎn)物1-(R)-氨基茚滿沒有苯丙胺類的成癮性。除了抑制單胺氧化酶B，雷沙吉蘭還能阻止線粒體過濾孔的打開，減少細(xì)胞色素C 的釋放，改變抗凋亡基因和蛋白，抑制甘油醛-3-磷酸脫氫酶的核轉(zhuǎn)位，增加神經(jīng)營養(yǎng)因子。在臨床研究中，雷沙吉蘭單一療法效果溫和，是有效的單藥或輔助左旋多巴治療，早期和晚期PD的藥物。研究已證實(shí)，早期使用雷沙吉蘭對(duì)治療震顫麻痹效果好，并且可能有延緩疾病進(jìn)程的作用，現(xiàn)已被廣泛用于臨床。
雷沙吉蘭是一種選擇性和不可逆的單胺氧化酶丙炔胺抑制劑，用于增加紋狀體受體多巴胺的可用性，作為一種治療帕金森病的方法。主要化學(xué)結(jié)構(gòu)為N-炔丙基-1-aminoindan, 為不可逆性MAO-B 選擇性抑制劑, 能增強(qiáng)多巴胺的傳遞信號(hào), 阻斷腦內(nèi)多巴胺分解, 同時(shí), 其可升高紋狀體內(nèi)多巴胺細(xì)胞外水平, 升高后的多巴胺水平及其后多巴胺能活性的升高可調(diào)節(jié)多巴胺能運(yùn)動(dòng)功能障礙。另外, 與其它抗PD 藥物不同的是, 雷沙吉蘭還具有神經(jīng)保護(hù)作用。其S-異構(gòu)體(TVP1022, MAO抑制活性很弱)在加入各種神經(jīng)毒素的神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)物試驗(yàn)中, 二者均顯示有神經(jīng)保護(hù)作用, 暗示雷沙吉蘭抑制MAO 的作用不是產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用的必要條件, 而可能與其結(jié)構(gòu)中炔丙基胺(propargylamine)部分有關(guān), 后者通過激活Bcl-2 和下調(diào)Bax 蛋白系可保護(hù)線粒體的活性和線粒體的滲透轉(zhuǎn)運(yùn)孔。雷沙吉蘭通過蛋白激酶C 和有絲分裂原激活蛋白激酶依賴性活化alpha-分泌酶可將淀粉蛋白樣前體(APP)轉(zhuǎn)化為具有神經(jīng)保護(hù)及神經(jīng)營養(yǎng)作用的可溶性APPalpha (sAPPalpha),從而增強(qiáng)神經(jīng)生長因子 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)元營養(yǎng)因子(glial cell-derived neurotrophic factor , GDNF)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor , BDNF)的表達(dá)。因此, 雷沙吉蘭具有神經(jīng)保護(hù)作用、神經(jīng)成形作用和長期增效作用。
圖1為雷沙吉蘭的結(jié)構(gòu)式
本品吸收迅速, 0.5h后達(dá)血漿峰值(ρmax), 單次劑量后絕對(duì)生物利用度為36%, 食物不會(huì)影響本品的達(dá)峰時(shí)間, 但ρmax和AUC 可能會(huì)分別降低60%和20%, 與高脂食物合用時(shí)由于AUC影響不中很明顯, 因此本品可與或不與食物合用。
分布
單次靜脈注射劑量后本品的平均分布體積為243L, 血漿蛋白結(jié)合率約為60%～70%。
代謝
本品在排泄前幾乎完全在肝中發(fā)生生物轉(zhuǎn)化, 代謝途徑主要為N-脫烷基化和/或羥基化產(chǎn)生1-aminoindan , 3-羥基-N-炔丙基-1- aminoindan 和3-羥基-1-aminoindan , 體外試驗(yàn)顯示2 條代謝途徑均依賴CYP450 酶系, 主要是CYP1A2。將雷沙吉蘭與其代謝物鰲合發(fā)現(xiàn)其主要的消除途徑是產(chǎn)生葡糖苷酸。Aminoindan 是主要的活性代謝物, 但其MAO-B抑制作用很弱。
排泄
本品的代謝物主要通過尿液(62.6 %), 其次是糞便(21.8%), 38 d 后測(cè)定的總排泄量可達(dá)口服劑量的84.4%, 只有1%以下的以原型從尿液中排泄。本品在劑量0.5～2mg范圍內(nèi)呈藥動(dòng)學(xué)線性關(guān)系, 消除相衰期為0.6～2h。
體外代謝研究結(jié)果顯示, 由于CYP4501A2 為雷沙吉蘭的主要代謝酶, 因此, 其與環(huán)丙沙星(CYP1A2 抑制劑)合用后前者的AUC 可增加83 %, 因此與CYP1A2 抑制劑合用時(shí)可能會(huì)改變雷沙吉蘭的血漿水平, 應(yīng)給予注意。
雷沙吉蘭不與右美沙芬或擬交感神經(jīng)藥如感冒藥中的麻黃堿或偽麻黃堿等合用。
有關(guān)雷沙吉蘭的帕金森病治療藥物、作用機(jī)制、藥物相互作用、禁忌等是由Chemicalbook的東方編輯整理。(2016-03-02)